Влияние НСВТ на прогноз после ОИМ (исследование TeVeO). (TeVeO)

ВВЕДЕНИЕ Во всем мире сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти, являясь причиной почти одной из трех смертей, и включают патологии, оказывающие огромное влияние на качество жизни пациентов и их семей и являющиеся серьезным социально-санитарным бременем для национального здравоохранения. системы. Среди них ишемическая болезнь сердца, включая в основном инфаркт миокарда, является ведущей причиной смерти (12-15% смертей в мире), но со значительными различиями между странами. В Испании, как и в других европейских странах, профилактические стратегии, ранние и новые терапевтические вмешательства и кампании по информированию общественности способствовали снижению уровня смертности от ишемической болезни сердца с 11% в 2001 г. до 7,6%. Тем не менее, его заболеваемость практически не изменилась за последние десятилетия из-за того, что польза от профилактических стратегий сводится на нет прогрессирующим старением населения. Поскольку пожилые пациенты подвержены более высокому риску развития этих сердечно-сосудистых заболеваний, ожидается, что влияние и бремя сердечной недостаточности в нашем обществе будут увеличиваться в течение следующих десятилетий. В настоящее время около 30% больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) умирают до поступления в больницу. Среди выживших очень распространены опасные для жизни последствия, которые объясняются вторичными изменениями сердечного ритма, в основном желудочковой тахикардией (ЖТ) и сократительной способностью, приводящими к сердечной недостаточности. ЖТ также может быть следствием других патологий, но сердечная альтерация после ОИМ является основной причиной у большинства пациентов и часто плохо переносится, что приводит к внезапной сердечной смерти (ВСС) у 30% выживших после ОИМ. В настоящее время ВСС представляет собой актуальную проблему для национальных систем здравоохранения, и ожидается ее обострение в будущем европейском обществе в связи со старением населения.

По длительности эпизодов ЖТ можно классифицировать как неустойчивую, когда измененный ритм самостоятельно купируется в течение 30 с, и устойчивую, если она длится более 30 с. В то время как неустойчивая ЖТ (НУЖТ) часто протекает бессимптомно, устойчивая ЖТ (СВТ) потенциально летальна и приводит к ВСС из-за гемодинамической дестабилизации, шока или фибрилляции желудочков, и обычно требуется вмешательство для остановки аритмии.

Вмешательства, направленные на предотвращение ВСС после СВТ, основаны на скорейшем восстановлении синусового ритма. Таким образом, превентивные стратегии с имплантируемым кардиовертер-дефибриллятором (ИКД) являются лучшим клиническим вариантом для определенных пациентов с повышенным риском развития ЖТ, приводящей к опасным для жизни событиям, и, по сути, его имплантация может спасти их от ВСС. Некоторые пациенты, более склонные к развитию ВГС после ОИМ, — это те, у кого в анамнезе была СВТ, плохо переносимая ЖТ или перенесенная ВСС в анамнезе. Предотвращение дальнейшей летальной ЖТ с помощью имплантации ИКД, стратегия, известная как вторичная профилактика, доказала свою эффективность в 3 различных ранних клинических испытаниях, даже по сравнению с антиаритмическими препаратами. Общие данные ясно продемонстрировали, что IDC снижает глобальную и аритмическую смертность, и, таким образом, их имплантация в настоящее время является рекомендацией класса I в международных рекомендациях для пациентов с прерванной ВСС или потенциально летальной ЖТ. С другой стороны, несмотря на то, что НУЖТ обычно протекают бессимптомно, они часто предшествуют СВТ, особенно если они рецидивирующие и мономорфные, как выражение выраженной желудочковой дисфункции. Эти НЖТ являются клиническим проявлением лежащего в основе аритмогенного субстрата и статуса активации триггерных факторов. Фактически, наша группа опубликовала, что количество НУЖТ связано с риском среднесрочных и долгосрочных клинически значимых событий, особенно с риском развития плохо переносимой и потенциально летальной ЖТ. Несколько многоцентровых проспективных клинических исследований продемонстрировали, что имплантация ИКД улучшает общую выживаемость пациентов с высоким риском развития первого эпизода СВТ после ОИМ, стратегия, известная как первичная профилактика. Как общий вывод, смертность снижается примерно на 20-30% и в основном за счет ВСС абортов. Несмотря на то, что для выявления пациентов с повышенным риском рассматривались разные подходы, на сегодняшний день научные данные поддерживают только выбор кандидатов на ИКД для первичной профилактики в соответствии со следующими критериями: а) фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и б) функциональный класс по Шкала Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), как через 1-6 месяцев после ОИМ, так и при оптимальном фармакологическом лечении антиаритмическими препаратами. Тем не менее, в различных рекомендациях нет единого мнения о пороге ФВ ЛЖ для выбора первичной имплантации ИКД, но общепризнано, что польза достигается у пациентов с функциональным классом I-III и ФВ ЛЖ.

Однако устройства ИКД не всегда приносят пользу. С одной стороны, появление летальной СВТ не предотвращается, а просто прерывается, и имплантация ИКД в ранние сроки после ОИМ не приводит к лучшему прогностическому исходу для пациента. Фактически, в исследовании MADIT-II ИКД снижали смертность только у пациентов, имплантированных через 18 месяцев после ОИМ. С другой стороны, устройство отвечает только на лечение ЖТ у одного из каждых 10 пациентов, имплантированных для первичной профилактики. Кроме того, имплантация ИКД требует инвазивной хирургии, что подразумевает возможность возникновения хирургических осложнений и постпроцедурных инфекций у до 3% пациентов, что иногда требует удаления ИКД и замены его после устранения инфекции. Неисправность IDC и неправильные разряды, производимые устройством при отсутствии опасной для жизни аритмии, являются дополнительными проблемами, которые могут возникнуть после операции. Таким образом, имплантация устройства и управление им связаны с высокими экономическими затратами и соответствующим бременем для национальных систем здравоохранения. во-первых, максимизировать экономическую эффективность устройства, а во-вторых, минимизировать, насколько это возможно, сопутствующие осложнения и социально-санитарную нагрузку.

Имплантируемые петлевые регистраторы (ILR) представляют собой небольшие устройства, которые вживляются подкожно, требуют минимально инвазивной процедуры и работают как долгосрочное холтеровское мониторирование, отслеживая сердечный ритм пациента 24 часа в сутки для выявления аритмий. ILR совместимы с системами удаленного мониторинга (RMS), что позволяет пациентам ежедневно отправлять информацию, зарегистрированную устройством, в медицинский центр, используя обычный стационарный телефон. Эта информация может быть немедленно проанализирована практикующим врачом, что позволяет быстро принять надлежащие меры в соответствии с клинической ситуацией пациента, что способствует снижению заболеваемости и смертности. Благодаря своей безопасности и эффективности ILR являются ценным инструментом для диагностики различных клинических проявлений, предположительно имеющих кардиальное происхождение. Однако до настоящего времени они не использовались систематически для выявления НУЖТ у пациентов после ОИМ, а также для их прогностической стратификации, поэтому необходимо продемонстрировать жизнеспособность этой стратегии, которая может привести к улучшению отбора пациентов для имплантации ИКД. Благодаря мониторингу ILR проект TeVeO направлен на качественную и количественную характеристику НЖТ, которая имеет место в течение первых 6 месяцев после ОИМ, устанавливая относительную важность двух основных факторов, влияющих на аритмогенные механизмы, которые могут вызвать потенциально летальную ЖТ: субстрат и триггеры, что позволит нам продвинуться в правильном лечении и профилактике этих опасных для жизни событий путем стратификации пациентов. Субстратом для ВТ после ОИМ является рубцовая ткань, протяженность и неоднородность которой повышают риск. Предыдущие исследования показали, что характеристика рубца с помощью магнитно-резонансной томографии сердца (кМРТ) предоставляет дополнительную информацию о ФВ ЛЖ и функциональном классе для выявления пациентов с более высоким риском аритмии. Однако имеется мало данных относительно основного субстрата и его эволюции при хроническом ОИМ с НЖТ. Таким образом, в дополнение к мониторингу ILR, исследование TeVeO будет оценивать рубцовую ткань с помощью кМРТ, пытаясь определить дополнительные прогностические маркеры, связанные с повышенным риском развития СВТ после ОИМ.

ГИПОТЕЗА Проект основан на основном предположении, что неустойчивая желудочковая тахикардия (НЖТ), спонтанно возникающая в течение первых 6 месяцев после ОИМ, может предсказать краткосрочный и долгосрочный функциональный исход, в частности, риск развития потенциально летальной ЖТ. Таким образом, изучение этих аритмических событий может способствовать стратификации пациентов и разработке дальнейших улучшений для их лечения.

Проект TeVeO предполагает следующую дополнительную гипотезу для изучения NSVT после ОИМ:

• Имплантируемые петлевые регистраторы (ILR) способны точно определять NSVT, которые пациенты подвергли эксперименту по реваскуляризации коронарных артерий после выписки из больницы и в течение первых 6 месяцев после острого инфаркта миокарда (ОИМ).
• Существуют различия в аритмогенном субстрате у пациентов с НЖТ в первые 6 мес после ОИМ со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), которые можно определить при исследовании рубцовой ткани с помощью МРТ сердца (кМРТ).

ЦЕЛИ Основная цель исследования TeVeO — качественная и количественная характеристика НУЖТ, возникающих в течение первых 6 мес после ОИМ у пациентов с ФВ ЛЖ ≤40%, и дифференцировать краткосрочные и долгосрочные риски развития потенциально летальных аритмических событий. , что будет способствовать адаптации лечения и профилактики пациентов в соответствии с выявленными рисками и улучшит отбор пациентов для имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), повысив экономическую эффективность этих устройств и сведя к минимуму связанные с этим проблемы и социально-санитарную нагрузку.

Для достижения основной цели были поставлены первичные и вторичные конкретные задачи.

МЕТОДЫ.

1. Характеристики:

   Тип: проспективное клиническое исследование, многоцентровое, обсервационное исследование. Участвующие центры: Университетский госпиталь Саламанки, Университетский комплекс вспомогательного оборудования Бургоса, Университетский госпиталь Сан-Педро-де-Алькантара, Университетский комплекс вспомогательного медицинского оборудования Сантьяго-де-Компостела и Университетский комплекс вспомогательного оборудования Луго.

   Сравнительные группы: данные, полученные в течение первых 6 месяцев после ОИМ, будут изучены, чтобы установить возможную связь с исходом пациента в первые 2 года после ОИМ.

   Определения:

   • NSVT: Любой ритм с широким комплексом QRS желудочкового происхождения, который самостоятельно прекращается в течение 30 секунд, с частотой сердечных сокращений более 100 ударов в минуту и ​​более 5 ударов.
   • СВТ: любой ритм с широким комплексом QRS желудочкового происхождения с частотой сердечных сокращений более 100 ударов в минуту, который длится более 30 секунд или требует завершения вмешательства.
   • Мономорфная ЖТ: все комплексы QRS имеют одинаковую морфологию.
   • Полиморфная ЖТ: морфология комплекса QRS изменяется при любом сердечном сокращении.
   • Соответствующая терапия: любая терапия (антитахикардическая стимуляция или разрядка), применяемая с помощью ИКД в связи с желудочковой тахиаритмией.
   • Неадекватная терапия: любая терапия ИКД, не связанная с желудочковой тахиаритмией.
   • Ишемическая дисфункция левого желудочка: систолическая дисфункция из-за предшествующего заболевания коронарной артерии с некрозом миокарда с предшествующей демонстрацией обструкции по крайней мере одной эпикардиальной коронарной артерии и наличием ишемического рубца на МРТ с характерным распределением позднего усиления гадолиния.

2. Исследуемая популяция: невыбранные пациенты, перенесшие инфаркт миокарда и имеющие ФВ ЛЖ равную или менее 40% (определенную с помощью трансторакальной эхокардиографии) на четвертый день после события.

   Расчет размера выборки: целью исследования является включение около 200 пациентов с ОИМ. Размер выборки был рассчитан для уровня достоверности 95%, определяемого коэффициентом Za = 1,96 и с учетом распространенности (p) НУЖТ (< 5 эпизодов за 6 месяцев) 15% и уровня точности (d) 5%. Согласно следующей формуле, в которой q = 1-p:

   n = Z2 * a * p * q / d2 n = 3,84 * 0,15 * 0,85 / 0,0025 = 196 пациентов для включения.

3. Дизайн исследования:

   • Будут собраны эпидемиологические и основные клинические данные обо всех пациентах, госпитализированных в участвующих больницах после эпизода ОИМ.
   • Пациенты, отвечающие критериям включения и исключения, будут подвергаться непрерывному электрокардиографическому мониторингу до выписки из больницы.
   • Перед выпиской будет проведена кМРТ (через 6-10 дней после ОИМ), а после имплантации ИПР.
   • После медицинской выписки зарегистрированные пациенты будут ежедневно передавать реестр устройств, который будет анализироваться специализированным персоналом. Вмешательство будет иметь место, если любое аритмическое событие будет зарегистрировано в соответствии с текущими рекомендациями научного общества.
   • Пациенты будут повторно обследованы через 6 месяцев после коронарной реваскуляризации, выполненной во время госпитализации. Эта клиническая оценка будет включать, как минимум, клиническое и функциональное состояние (по шкале NYHA), фармакологическое лечение и определение ФВ ЛЖ с помощью эхокардиографии. Кроме того, ILR будет эксплантирован для получения cMRI. Если пациент соответствует текущим критериям Европейского общества кардиологов в соответствии с критериями ФВ ЛЖ, ИКД будет имплантирован без ресинхронизирующей терапии. Если пациент не соответствует критериям МКБ, мониторинг ILR будет продолжаться еще 18 месяцев (2 года после события ОИМ). Периодический клинический осмотр будет проходить в соответствии с протоколами, установленными нашим центром. Согласно научным данным, 5-10% субъектов с ФВ ЛЖ
   • Пациенты будут находиться под наблюдением в течение первых 2 лет после ОИМ. Периодические осмотры будут запрограммированы в соответствии с протоколами нашего центра. Пациенты с имплантированными ИКД и ILR будут ежедневно передавать реестр устройств, который будет пересматриваться еженедельно.
   • Через 2 года последующее наблюдение у пациентов без ILR будет эксплантировано, и будет выполнена кМРТ.

   Программирование ИКД:

   Программирование обнаружения и терапии будет стандартизировано и будет включать две зоны: желудочковая фибрилляция (ФЖ) (длительность цикла [CL] <250 мс) и зона 1 желудочковой тахикардии (CL от 250 до 320 мс). В обоих случаях для выявления тахикардии потребуется, чтобы 30 из последних 40 интервалов R-R имели CL ниже точки отсечки. Эпизоды, классифицированные как ФЖ, получат серию высокоэнергетических разрядов. В противном случае эпизоды, обнаруженные в зоне 1 желудочковой тахикардии, будут первоначально лечиться одной последовательностью АТФ (88-импульсная серия вспышек при 88%). Неудачный ATP будет сопровождаться разрядом, а затем, при необходимости, другими разрядами. Дополнительная зона мониторинга (Зона 2 желудочковой тахикардии) будет запрограммирована для эпизодов с ЧП от 321 до 400 мс. Все устройства будут запрограммированы на сохранение электрограмм в дальней зоне до начала обнаруженных эпизодов, чтобы помочь в классификации ритмов.

   Протокол МРТ:

   Всем пациентам будет проведена МРТ с контрастным усилением на томографе 1,5 или 3 Тл. Все изображения будут получены с электрокардиографическим стробированием и задержкой дыхания. МРТ-исследование будет состоять из киностационарной визуализации функции левого желудочка без прецессии и визуализации рубцовой ткани миокарда с поздним усилением. Изображения с поздним усилением будут получены через 10–15 минут после инъекции 0,2 ммоль/кг гадодиамида. Изображения с поздним усилением будут использоваться для характеристики инфаркта. Массу инфаркта и гетерогенной ткани (т. е. серой зоны) будут количественно определять двумя методами: 1) по всей ширине на половине максимума; и 2) на основе стандартных отклонений (SD) интенсивности сигнала от отдаленного среднего здорового миокарда (>2SD определяют общую массу инфаркта, >3SD определяют сердцевину инфаркта и HT между 2 и 3 SD).

4. Сбор данных и статистический анализ

   Сбор информации:

   Никакие личные данные не будут собираться или обрабатываться без предварительного официального разрешения. После подписания информированного согласия данные будут собираться, храниться и управляться в соответствии с действующим местным, национальным законодательством и законодательством ЕС по этому вопросу. В частности, будет тщательно выполняться Регламент (ЕС) 2016/679 Европейского парламента и Совета о защите физических лиц в отношении обработки персональных данных и о свободном перемещении таких данных. Любая дальнейшая этическая проблема, которая может возникнуть в рамках проекта, будет должным образом рассмотрена и решена участвующими организациями.

   Клинические переменные:

   1. Клинические переменные на этапе госпитализации:

      • Дата индекса AMI.
      • Расположение АМИ.
      • Демографические данные: возраст, пол, профессия.
      • Вес и рост.
      • Сердечно-сосудистые факторы риска: артериальная гипертензия, дислипидемия, диабет, курение, ожирение, заболевания периферических сосудов, злоупотребление наркотиками.

      • Электрокардиографические переменные:

        o Предсердный ритм (синусовый, фибрилляция/трепетание предсердий, кардиостимуляция).

        • Количество зубцов Q.
        • Продолжительность комплекса QRS.
        • Наличие полной блокады ножек пучка Гиса.
      • Количество эпикардиальных коронарных артерий со стенозом >70%.
      • Коронарная реваскуляризация: вид (чрескожная и хирургическая) и пораженные артерии.
      • Частота НСВТ во время госпитализации.
      • ФВ ЛЖ измеряли через 5-7 дней после ОИМ: %.
      • Дата имплантации ILR.
      • Фармакологическое лечение при выписке из больницы.

   2. Клинические переменные фазы мониторинга ILR:

      - Качественная (количество сердечных сокращений, полиморфная/мономорфная) и количественная (количество событий) частота НСВТ.

      • Функциональный класс (NYHA) и ФВ ЛЖ (по эхокардиографии) через 6 мес после реваскуляризации.
      • Незапланированные медицинские вмешательства как следствие данных, полученных из ILR в течение первых 6 месяцев после ОИМ.
      • После шести месяцев мониторинга ILR среди пациентов, не подходящих для имплантации ИКД, будут регистрироваться клинические события: госпитализация по сердечным причинам, обмороки, кардиостимулятор имплантации ИКД, прерванная ВСС, сердечно-сосудистая смерть.

   3. Клинические переменные фазы после имплантации ИКД:

      - Дата имплантации ICD или ICD-TRC.

      • Осложнения, связанные с имплантатом ICD или ICD-TRC.
      • Клинические события после имплантации ИКД: соответствующая терапия, соответствующая выписка, несоответствующая терапия, госпитализация из-за сердечной недостаточности, сердечно-сосудистая смерть.

      Переменные из записи ILR:

      - Соответствующие аритмии: синусовая пауза >3 секунд, АВ-блокада второй или третьей степени, НЖТ, СВТ.

      • Для НСВТ:

        o Данные: день и час.

        о Количество ударов.

        o Длительность, секунды

        о Длина цикла.

        • Морфология: мономорфная или полиморфная.

      • Для СВТ:

        o Данные: день и час.

        o Длительность, секунды.

        о Длина цикла.

        o Морфология: мономорфная или полиморфная.

      Переменные из исследований cMRI:

      - Размеры левого желудочка.

      • ФВ ЛЖ.
      • Расширение рубца.
      • Расширение плотного рубца.
      • Разрастание гетерогенной ткани.

      Статистический анализ:

      Статистический анализ будет выполняться с использованием программы SPSS 11.0 или выше. Нормальные и непрерывные переменные будут описаны средними значениями и стандартными отклонениями, тогда как категориальные переменные будут суммированы количеством пациентов и процентами. Сравнение категориальных переменных будет выполняться с помощью критерия хи-квадрат (или точного критерия Фишера, если n

      Машинное обучение и глубокое обучение:

      Из-за большого объема данных, которые должны быть собраны ILR в течение первых 6 месяцев после ОИМ и ICD/ILR в течение до 2 лет после ОИМ, анализ машинного обучения также будет выполняться для определения связи между заболеваемостью , бремя и временное распределение NSVT, зарегистрированных ILR, с появлением соответствующей терапии ICD.

      Используемые методы машинного обучения будут состоять в том, чтобы контролировать, поскольку переменная ответа идентифицирована. Обычные алгоритмы (случайный лес, xgboost, SVM и т. д.) будут объединены, чтобы найти баланс между смещением и дисперсией, избегая переобучения доступных данных, чтобы модель можно было успешно обобщить для других популяций. В тех случаях, когда переменная отклика представлена ​​несколькими случаями, мы будем использовать методы подвыборки и передискретизации, такие как баланс в бэггинге. Весь анализ машинного обучения будет выполняться с использованием языка программирования Python и библиотек, таких как scikit-learn, которые включают в себя соответствующие алгоритмы и методы для проекта.

      Проект также получит 2/3 cMRI пациентов с имплантированными ICD/ILR. Вместе с вышеупомянутым статистическим анализом изображения cMRI будут проанализированы методом глубокого обучения (нейронные сети), чтобы обнаружить любую возможную закономерность и ее эволюцию. Необработанные изображения могут быть надежным предиктором эволюции пациента. Для реализации методов глубокого обучения будут использоваться программы Keras и TensorFlow.