Prognózis Az NSVT-k hatása AMI után (TeVeO-tanulmány). (TeVeO)

BEVEZETÉS Világszerte a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) a vezető halálokok, amelyek csaknem minden harmadik halálozásért felelősek, ideértve a betegek és családjaik életminőségét nagymértékben befolyásoló, valamint a nemzeti egészségre nézve jelentős társadalmi-egészségügyi terhet jelentő patológiákat is. rendszerek. Közülük az ischaemiás szívbetegségek, köztük főként a szívinfarktus a vezető halálokok (12-15%-os halálozás globálisan), de jelentős különbségek vannak az országok között. Spanyolországban és más európai országokban is a megelőzési stratégiák, a korai és új terápiás beavatkozások, valamint a társadalmi figyelemfelkeltő kampányok hozzájárultak ahhoz, hogy az ischaemiás szívbetegségek miatti halálozási arány a 2001-es 11%-ról 7,6%-ra csökkenjen. Előfordulása azonban az elmúlt évtizedekben gyakorlatilag változatlan maradt, mivel a megelőzési stratégiák előnyeit aláássák a népesség progresszív öregedése. Mivel az idős betegeknél nagyobb a kockázata ezeknek a szív- és érrendszeri betegségeknek, a szívelégtelenség hatása és terhe társadalmunkban várhatóan növekedni fog a következő évtizedekben. Napjainkban az akut szívinfarktusban (AMI) szenvedő betegek körülbelül 30%-a meghal, mielőtt a kórházba kerül. A túlélők körében nagyon gyakoriak az életveszélyes szövődmények, amelyek a szívingerlés másodlagos megváltozását, főként kamrai tachycardiát (VT) és szívelégtelenséghez vezető kontraktilitást okoznak. A VT más patológiák következményeként is felléphet, de a legtöbb betegnél az AMI-t követő szívelváltozás a kiváltó ok, és gyakran rosszul tolerálható, ami az AMI-t túlélők akár 30%-ánál hirtelen szívhalálhoz (SCD) vezet. Ma az SCD jelentős problémát jelent a nemzeti egészségügyi rendszerek számára, és a lakosság elöregedése miatt várhatóan súlyosbodik a jövőbeni európai társadalomban.

Az epizódok időtartama szerint a VT nem-tartósnak minősíthető, ha a megváltozott ritmus 30 másodpercen belül önmagától megszűnik, és tartós, ha 30 másodpercnél tovább tart. Míg a nem tartós VT (NSVT) gyakran tünetmentes, a tartós VT (SVT) potenciálisan halálos, ami hemodinamikai destabilizáció, sokk vagy kamrafibrilláció következtében SCD-hez vezethet, és általában beavatkozásra van szükség az aritmia megállításához.

Az SVT-t követő SCD elkerülésére irányuló beavatkozások a szinuszritmus mielőbbi helyreállításán alapulnak. Ezért a beültethető kardioverter-defibrillátorral (ICD) végzett megelőző stratégiák a legjobb klinikai megoldások bizonyos betegek számára, akiknél nagyobb az életveszélyes eseményekhez vezető VT kialakulásának kockázata, és valójában a beültetés megmentheti őket az SCD-től. Az AMI-t követően hajlamosabbak az STV-re azok a betegek, akiknek a kórtörténetében SVT szerepel, rosszul tolerálták a VT-t vagy korábban abortált SCD-t szenvedtek. A további letális VT megelőzése ICD beültetéssel, a másodlagos prevenciónak nevezett stratégia 3 különböző korai klinikai vizsgálatban bizonyult előnyösnek, még az antiarrhythmiás gyógyszerekkel összehasonlítva is. Az átfogó bizonyítékok egyértelműen igazolták, hogy az IDC csökkenti a globális és aritmiás halálozást, így beültetése ma már I. osztályú ajánlás a nemzetközi irányelvekben az abortált SCD-ben vagy potenciálisan halálos VT-ben szenvedő betegek számára. Másrészt, annak ellenére, hogy az NSVT általában tünetmentes, gyakran megelőzik az SVT-t, különösen, ha visszatérőek és monomorfak, mint egy jelentős kamrai diszfunkció kifejeződése. Ezek az NSVT-k az alatta lévő aritmogén szubsztrát és a kiváltó tényezők aktiválási állapotának klinikai megnyilvánulásai. Valójában csoportunk közzétette, hogy az NSVT mennyisége összefüggésben áll a közép- és hosszú távú klinikailag releváns események kockázatával, különösen a rosszul tolerált és potenciálisan halálos VT kialakulásának kockázatával. Számos multicentrikus prospektív klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az ICD beültetés javítja azon betegek általános túlélését, akiknél nagy a kockázata az AMI utáni első SVT epizód kialakulásának, ez a stratégia elsődleges prevencióként ismert. Általános következtetésként elmondható, hogy a mortalitás 20-30%-kal csökken, és főként az SCD abortusznak köszönhető. Bár különböző megközelítéseket fontolgattak a magasabb kockázatú betegek azonosítására, a tudományos bizonyítékok a mai napig csak az ICD-jelöltek kiválasztását támasztják alá az elsődleges prevencióra a következő kritériumok szerint: a) bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) és b) funkcionális osztály A New York Heart Association (NYHA) skála, mind az AMI után 1-6 hónappal, mind pedig az antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett optimális farmakológiai kezelés mellett mérve. Különböző iránymutatások azonban nem értenek egyet az LVEF küszöbértékben az elsődleges ICD beültetés kiválasztásához, de általánosan elfogadott, hogy az I-III funkcionális osztályú és LVEF betegeknél előnyös.

Az ICD-eszközök azonban nem mindig hoznak hasznot. Egyrészt a halálos SVT megjelenését nem akadályozzák meg, csak megszakítják, és az ICD beültetése korai AMI után nem jelent jobb prognosztikai eredményt a beteg számára. Valójában a MADIT-II vizsgálatban az ICD-k csak az AMI után 18 hónapon túl beültetett betegeknél csökkentették a mortalitást. Másrészt az eszköz csak minden 10. elsődleges prevenció céljából beültetett betegnél reagál VT kezelésére. Emellett az ICD beültetése invazív műtétet igényel, ami magában foglalja a műtéti szövődmények és a műtét utáni fertőzések lehetőségét a betegek akár 3%-ánál, ami néha szükségessé teszi az IDC eltávolítását és cseréjét, ha a fertőzés megszűnt. Az IDC meghibásodása és a készülék által adott nem megfelelő sokk, ha nincs életveszélyes aritmia, további problémák, amelyek a műtét után jelentkezhetnek. Ezért az eszközök beültetése és kezelése magas gazdasági költséggel jár, jelentős terhet róva a nemzeti egészségügyi rendszerekre, és annak ellenére, hogy egyértelmű előnyökkel járnak, tovább kell vizsgálni a betegek kiválasztását a VT IDC beültetéssel történő elsődleges megelőzésére. először maximalizálja az eszköz költséghatékonyságát, másodszor pedig a lehető legkisebbre csökkenti a kapcsolódó szövődményeket és a társadalom-egészségügyi terheket.

A beültethető hurokrögzítők (ILR) kisméretű, szubkután beültetett eszközök, amelyek minimálisan invazív beavatkozást igényelnek, és hosszú távú Holterként működnek, napi 24 órában figyelik a páciens szívritmusát az aritmiák kimutatása érdekében. Az ILR kompatibilis a távfelügyeleti rendszerekkel (RMS), lehetővé téve, hogy a páciensek naponta elküldjék a készülék által regisztrált információkat az egészségügyi központba, pusztán egy hagyományos vezetékes telefon segítségével. Ezt az információt az orvos azonnal ki tudja elemezni, így a beteg klinikai helyzetének megfelelően gyorsan meg tudja tenni a megfelelő intézkedéseket, ami hozzájárul a morbiditás és mortalitás csökkentéséhez. Biztonságuknak és hatékonyságuknak köszönhetően az ILR értékes eszközt jelent a kardiális eredetű gyanús klinikai tünetek diagnosztizálására. Mindazonáltal a mai napig nem alkalmazták szisztematikusan az NSVT kimutatására AMI-t követő betegekben, sem prognosztikai rétegződésükben, így ennek a stratégiának az életképességét, amely javíthatja a betegek ICD beültetésre való kiválasztását, bizonyítani kell. Az ILR monitorozása ellenére a TeVeO projekt célja az AMI utáni első 6 hónapban fellépő NSVT minőségi és kvantitatív jellemzése, megállapítva a két fő tényező relatív jelentőségét, amelyek befolyásolják a potenciálisan halálos VT-t kiváltó aritmogén mechanizmusokat: a szubsztrát és a triggerek, amely lehetővé teszi számunkra, hogy a betegek rétegződésével előrelépjünk ezen életveszélyes események megfelelő kezelésében és megelőzésében. Az AMI-t követő VT szubsztrátja a hegszövet, amelynek kiterjedése és heterogenitása növeli a kockázatot. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a szívmágneses rezonancia képalkotással (cMRI) végzett hegek jellemzése további információkkal szolgál az LVEF-hez és a funkcionális osztályhoz a magasabb aritmiás kockázattal rendelkező betegek azonosításához. Azonban kevés adat áll rendelkezésre a mögöttes szubsztrátról és annak evolúciójáról krónikus AMI-ben NSVT-vel. Ezért az ILR monitorozáson kívül a TeVeO vizsgálat cMRI-vel fogja értékelni a hegszövetet, megpróbálva további prediktív markereket azonosítani, amelyek az AMI utáni SVT kialakulásának fokozott kockázatához kapcsolódnak.

HIPOTÉZIS A projekt azon a fő feltételezésen alapul, hogy az AMI-t követő első 6 hónapban spontán módon fellépő fenntarthatatlan kamrai tachycardiák (NSVT) előre jelezhetik a rövid és hosszú távú funkcionális kimenetelt, különösen a potenciálisan halálos VT előfordulásának kockázatát. Ezért ezen aritmiás események tanulmányozása hozzájárulhat a betegek rétegződéséhez, és segíthet a kezelésük további fejlesztésében.

A TeVeO projekt a következő további hipotézist tételezi fel az NSVT tanulmányozására AMI után:

• A beültethető hurokrögzítők (ILR-ek) képesek pontosan kimutatni azokat az NSVT-ket, amelyeket a betegek az orvosi elbocsátást követően, valamint az akut szívinfarktus (AMI) követő első 6 hónapjában koszorúér-revaszkularizációs kísérletnek vetettek alá.
• A depressziós bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) járó AMI-t követő első 6 hónapban NSVT-t mutató betegek aritmogén szubsztrátjában különbségek vannak, amelyeket a hegszövet szív MRI-vel (cMRI) végzett vizsgálatával lehet meghatározni.

CÉLKITŰZÉSEK A TeVeO vizsgálat fő célja az AMI utáni első 6 hónapban fellépő NSVT-k kvalitatív és kvantitatív jellemzése olyan betegeknél, akiknél LVEF ≤40%, és megkülönböztetni a potenciálisan halálos aritmiás események rövid és hosszú távú kockázatát. , amely hozzájárul a betegek kezelésének és megelőzésének az azonosított kockázatoknak megfelelő személyre szabásához, és javítja a betegek kiválasztását a beültethető kardioverter-defibrillátor (ICD) beültetésre, javítva ezen eszközök költséghatékonyságát, valamint minimalizálva a kapcsolódó problémákat és a társadalom-egészségügyi terheket.

A fő cél eléréséhez elsődleges és másodlagos specifikus célokat határoztak meg.

MÓD.

1. Jellemzők:

   Típus: prospektív klinikai vizsgálat, multicentrikus, megfigyelési vizsgálat. Résztvevő központok: Hospital Universitario de Salamanca, Complejo Asistencial Universitario de Burgos, Hospital Universitario San Pedro de Alcántara, Complejo Asistencial Universitario de Santiago de Compostela és Complejo Asistencial Universitario de Lugo.

   Csoportok összehasonlítása: Az AMI-t követő első 6 hónapban szerzett adatokat tanulmányozzák annak érdekében, hogy megállapítsák a lehetséges összefüggéseket az AMI-t követő első 2 évben a beteg kimenetelével.

   Definíciók:

   • NSVT: Bármilyen, kamrai eredetű széles QRS-szel rendelkező ritmus, amely 30 másodpercen belül magától megszűnik, 100 ütés/perc feletti pulzusszámmal és 5 ütem felett.
   • SVT: Bármilyen kamrai eredetű széles QRS-szel rendelkező ritmus 100 bpm feletti pulzusszámmal, amely több mint 30 másodpercig tart, vagy amelynek befejezéséhez beavatkozásra van szükség.
   • Monomorf VT: Minden QRS komplex azonos morfológiát mutat
   • Polimorf VT: A QRS morfológiája bármilyen szívverésben megváltozik.
   • Megfelelő terápia: Bármilyen terápia (antitachycardiás ingerlés vagy váladékozás), amelyet az ICD alkalmaz kamrai tachycarrhythmia miatt.
   • Nem megfelelő terápia: Bármilyen ICD-terápia, amely nem kamrai tachycarrhythmia következménye.
   • Ischaemiás bal kamrai diszfunkció: Korábbi szívkoszorúér-betegség, szívizom nekrózissal járó szisztolés diszfunkció, legalább egy elzáródott epicardialis koszorúér, valamint ischaemiás heg jelenléte MRI-ben, a gadolínium késői fokozódásának jellegzetes eloszlásával.

2. Vizsgálati populáció: Szívinfarktuson átesett, nem kiválasztott betegek, akiknek az LVEF értéke 40% vagy annál kisebb (transthoracalis echokardiográfiával meghatározva) az eseményt követő negyedik napon.

   A minta méretének kiszámítása: A vizsgálat célja körülbelül 200 AMI-s beteg bevonása. A minta méretét 95%-os megbízhatósági szintre becsülték, amelyet Za = 1,96 együtthatóval határoztak meg, figyelembe véve az NSVT 15%-os prevalenciáját (p) (< 5 epizód 6 hónap alatt) és a pontossági szintet (d). 5%. A következő képlet szerint, amelyben q = 1-p:

   n = Z2 * a * p * q / d2 n = 3,84 * 0,15 * 0,85 / 0,0025 = 196 beteget kell bevonni.

3. Dizájnt tanulni:

   • A résztvevő kórházakban egy-egy AMI epizód után kórházba került összes beteg epidemiológiai és klinikai alapadatait összegyűjtjük.
   • A felvételi és kizárási kritériumokat teljesítő betegeket az orvosi elbocsátásig folyamatos elektrokardiográfiás monitorozásnak vetik alá.
   • Elbocsátás előtt cMRI-t (6-10 nappal az AMI után) végeznek, majd ILR-t ültetnek be.
   • Az orvosi elbocsátást követően a beiratkozott betegek naponta továbbítják az eszközregisztert, amelyet a szakszemélyzet elemzi. Beavatkozásra kerül sor, ha bármilyen aritmiás eseményt regisztrálnak a tudományos társaság aktuális ajánlásai szerint.
   • A betegeket a kórházi kezelés során végzett koszorúér-revaszkularizáció után 6 hónappal újraértékelik. Ez a klinikai értékelés magában foglalja legalább a klinikai és funkcionális állapotot (NYHA skála), a gyógyszeres kezelést és az LVEF echokardiográfiával történő meghatározását. Emellett az ILR-t a cMRI gyűjtésbe ültetik át. Ha a beteg megfelel az Európai Kardiológiai Társaság jelenlegi kritériumainak az LVEF kritériumai szerint, akkor reszinkronizációs terápia nélkül beültetik az ICD-t. Ha a beteg nem felel meg az ICD-kritériumoknak, az ILR monitorozása még 18 hónapig folytatódik (2 évvel az AMI esemény után). Az időszakos klinikai ellenőrzésre a központunk által meghatározott protokollok szerint kerül sor. A tudományos bizonyítékok szerint az LVEF-ben szenvedő alanyok 5-10%-a
   • A betegeket az AMI utáni első 2 évben nyomon követik. Az időszakos ellenőrzéseket központunk protokollja szerint programozzuk. Az ICD és ILR beültetett betegek naponta továbbítják az eszközregisztert, amelyet hetente felülvizsgálnak.
   • A 2 éves követés után az ILR-vel nem rendelkező betegeknél az ILR-t kiültetik, és cMRI-t végeznek.

   ICD programozás:

   A felismerés és a terápia programozása szabványos lesz, és két zónát tartalmaz: kamrafibrillációt (VF) (ciklushossz [CL] < 250 ms) és kamrai tachycardia 1. zónát (CL 250-320 ms). Mindkét esetben a tachycardia kimutatásához szükséges, hogy az utolsó 40 R-R intervallum közül 30-nak a határérték alatt kell lennie. A VF-nek minősített epizódok nagy energiájú sokkok sorozatát kapják. Ellenkező esetben az 1. kamrai tachycardia zónában észlelt epizódokat kezdetben egyetlen ATP-szekvenciával kezelik (88%-os 8 impulzusos sorozat). A sikertelen ATP-t sokk követi, majd szükség szerint további sokkok. Egy további megfigyelési zóna (2. kamrai tachycardia zóna) lesz programozva a 321-400 ms közötti CL-es epizódokhoz. Az összes eszközt úgy programozzák, hogy az észlelt epizódok kezdete előtt tárolja a távoli elektrogramokat, hogy segítse a ritmusbesorolást.

   MRI protokoll:

   Minden beteget kontrasztanyagos MRI-vizsgálatnak vetnek alá 1,5-T vagy 3T szkennerrel. Minden kép elektrokardiográfiás kapuzással és légzésvisszatartással készül. Az MRI-vizsgálat a bal kamra funkciójának állandósult állapotú szabad precessziós képalkotásából és a szívizom hegszövetének késői fokozódású képalkotásából áll. A késői feljavítású képek 0,2 mmol/kg gadodiamid beadása után 10-15 perccel készülnek el. Késői feljavított képeket használunk az infarktus jellemzésére. Az infarktus és a heterogén szövet (azaz a szürke zóna) tömegét két módszerrel határozzuk meg: 1) a teljes szélesség maximum felénél; és 2) a távoli átlagos egészséges szívizom jelintenzitásának standard eltérései (SD) alapján (>2SD definiálta a teljes infarktustömeget,>3SDs a maginfarktus és a HT 2 és 3 SD között).

4. Adatgyűjtés és statisztikai elemzés

   Adatgyűjtés:

   Előzetes hivatalos engedély nélkül semmilyen személyes adatot nem gyűjtünk vagy dolgozunk fel. A tájékozott hozzájárulás aláírását követően az adatok gyűjtése, tárolása és kezelése a vonatkozó helyi, nemzeti és uniós jogszabályok szerint történik. Különösen a személyes adatok feldolgozása tekintetében a természetes személyek védelméről és az ilyen adatok szabad áramlásáról szóló (EU) 2016/679 európai parlamenti és tanácsi rendeletet kell gondosan betartani. A projekten belül esetlegesen felmerülő további etikai kérdésekről a részt vevő szervezetek megfelelően konzultálnak és foglalkoznak.

   Klinikai változók:

   1. Klinikai változók a kórházi kezelés fázisából:

      • Az AMI index dátuma.
      • AMI helye.
      • Demográfiai adatok: életkor, nem, szakma.
      • Súly és magasság.
      • Szív- és érrendszeri kockázati tényezők: magas vérnyomás, dyslipemia, cukorbetegség, dohányzás, elhízás, perifériás érbetegség, kábítószerrel való visszaélés.

      • Elektrokardiográfiai változók:

        o Pitvari ritmus (sinus, pitvarfibrilláció/lebegés, ingerelt).

        • Q hullámok száma.
        • A QRS komplex időtartama.
        • Komplett köteg elágazó blokk jelenléte.
      • Szűkületes epicardialis koszorúerek száma >70%.
      • Koszorúér revaszkularizáció: típus (perkután és műtéti) és érintett artériák.
      • NSVT előfordulása kórházi kezelés alatt.
      • Az AMI után 5-7 nappal mért LVEF: %.
      • Az ILR beültetés dátuma.
      • Gyógyszeres kezelés orvosi távozáskor.

   2. Klinikai változók az ILR monitorozási fázisból:

      - Az NSVT minőségi (szívdobbanások száma, polimorf/monomorf) és kvantitatív (eseményszám) előfordulása.

      • Funkcionális osztály (NYHA) és LVEF (echo alapján) 6 hónappal a revascularisatio után.
      • Nem tervezett orvosi beavatkozások az ILR-ből az AMI utáni első 6 hónapban gyűjtött adatok következményeként.
      • Hat hónapos ILR monitorozás után az ICD beültetésre nem alkalmas betegek körében a klinikai eseményeket rögzítik: kardiális okok miatti kórházi kezelés, ájulás, ICD implantátum pacemaker, abortált SCD, kardiovaszkuláris halál.

   3. Klinikai változók az ICD beültetés utáni fázisból:

      - ICD vagy ICD-TRC beültetés dátuma.

      • Az ICD vagy ICD-TRC implantátummal kapcsolatos szövődmények.
      • Klinikai események ICD beültetés után: megfelelő terápiák, megfelelő elbocsátások, nem megfelelő terápiák, szívelégtelenség miatti kórházi kezelés, kardiovaszkuláris halálozás.

      Változók ILR felvételből:

      - Releváns aritmiák: sinus szünet >3 másodperc, másod- vagy harmadfokú AV-blokk, NSVT, SVT.

      • NSVT esetén:

        o Adatok: nap és óra.

        o Ütések száma.

        o Időtartam, másodperc

        o Ciklus hossza.

        • Morfológia: monomorf vagy polimorf.

      • SVT esetén:

        o Adatok: nap és óra.

        o Időtartam, másodperc.

        o Ciklus hossza.

        o Morfológia: monomorf vagy polimorf.

      Változók a cMRI vizsgálatokból:

      - Bal kamra méretei.

      • LVEF.
      • A heg meghosszabbítása.
      • Sűrű heg meghosszabbítása.
      • Heterogén szövet kiterjesztése.

      Statisztikai analízis:

      A statisztikai elemzés az SPSS program 11.0 vagy újabb verziójával történik. A normál és a folytonos változókat átlagokkal és szórással írjuk le, míg a kategorikus változókat a betegek számával és százalékos értékével összegezzük. A kategorikus változók összehasonlítását a Khi-négyzet teszttel (vagy Fisher-féle egzakt teszttel, ha n

      Gépi tanulás és mély tanulás:

      Mivel az ILR-nek az AMI-t követő első 6 hónapban, az ICD/ILR-nek pedig az AMI-t követő 2 évig gyűjtött adatmennyisége miatt gépi tanulási elemzést is végeznek az előfordulások közötti összefüggés meghatározására. , az ILR-ek által regisztrált NSVT-k terhelése és időbeli megoszlása ​​az ICD megfelelő terápiák előfordulásával.

      A használandó gépi tanulási technikák felügyelt, mivel a válaszváltozó azonosítva van. A szokásos algoritmusokat (random forest, xgboost, SVM stb.) kombináljuk, hogy megtaláljuk az egyensúlyt a torzítás és a variancia között, elkerülve a rendelkezésre álló adatok túlillesztését, így a modell sikeresen általánosítható további populációkra. Azokban az esetekben, amikor a válaszváltozót néhány eset reprezentálja, almintavételezési és túlmintavételezési technikákat alkalmazunk, mint például a zsákos mérleg. Az összes gépi tanulási elemzés a Python programozási nyelv és a scikit-learn-hez hasonló könyvtárak használatával történik, amelyek a projekthez megfelelő algoritmusokat és technikákat tartalmaznak.

      A projekt az ICD/ILR beültetett betegek 2/3 cMRI-jét is beszerzi. A fent említett statisztikai elemzéssel együtt a cMRI-képeket mély tanulással (neurális hálózatok) elemzik annak érdekében, hogy feltárják az esetleges mintákat és azok alakulását. A nyers képek megbízható előrejelzői lehetnek a páciens evolúciójának. A mély tanulási technikák megvalósításához Keras és TensorFlow programokat használunk.