Prognose Impact van NSVT's na een AMI (TeVeO-onderzoek). (TeVeO)

INLEIDING Wereldwijd zijn hart- en vaatziekten (HVZ) de belangrijkste doodsoorzaak, verantwoordelijk voor bijna een op de drie overlijdens, en omvatten pathologieën met een enorme impact op de levenskwaliteit van patiënten en hun families en een grote sociaal-sanitaire belasting voor de nationale gezondheid systemen. Onder hen zijn ischemische hartziekten, waaronder voornamelijk myocardinfarct, de belangrijkste doodsoorzaak (12-15% sterfgevallen wereldwijd), maar met aanzienlijke verschillen tussen landen. In Spanje, en ook in andere Europese landen, hebben preventiestrategieën, vroege en nieuwe therapeutische interventies en campagnes voor maatschappelijk bewustzijn bijgedragen tot een vermindering van het sterftecijfer door ischemische hartziekten van 11% in 2001 tot 7,6%. De incidentie is de afgelopen decennia echter praktisch ongewijzigd gebleven doordat het voordeel van preventiestrategieën wordt ondermijnd door de voortschrijdende vergrijzing van de bevolking. Aangezien oudere patiënten een hoger risico lopen op het ontwikkelen van deze hart- en vaatziekten, wordt verwacht dat de impact en last van hartfalen in onze samenleving de komende decennia zal toenemen. Tegenwoordig overlijdt ongeveer 30% van de patiënten met een acuut myocardinfarct (AMI) voordat ze het ziekenhuis bereiken. Onder overlevenden komen levensbedreigende gevolgen zeer vaak voor en zijn verantwoordelijk voor secundaire veranderingen in hartstimulatie, voornamelijk ventriculaire tachycardie (VT), en contractiliteit die leidt tot hartfalen. VT kan ook worden gepresenteerd als een gevolg van andere pathologieën, maar cardiale verandering na een AMI is de onderliggende oorzaak bij de meeste patiënten en wordt vaak slecht verdragen, wat leidt tot plotselinge hartdood (SCD) bij tot 30% van de overlevenden van een AMI. Tegenwoordig vormt SCZ een relevant probleem voor de nationale gezondheidsstelsels en wordt verwacht dat het in de toekomstige Europese samenleving erger zal worden als gevolg van de vergrijzing van de bevolking.

Volgens de duur van de episodes kan VT worden geclassificeerd als niet-aanhoudend, wanneer het gewijzigde ritme binnen 30 seconden vanzelf wordt beëindigd, en aanhoudend als het langer dan 30 seconden duurt. Hoewel niet-aanhoudende VT (NSVT) vaak asymptomatisch zijn, zijn aanhoudende VT (SVT) mogelijk dodelijk en leidend tot plotselinge hartdood door hemodynamische destabilisatie, shock of ventrikelfibrillatie en meestal is een interventie vereist om de aritmie te stoppen.

Interventies om SCD na SVT te voorkomen zijn gebaseerd op het zo snel mogelijk herstellen van het sinusritme. Daarom zijn preventieve strategieën met een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) de beste klinische optie voor bepaalde patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van VT, wat leidt tot levensbedreigende gebeurtenissen, en in feite kan de implantatie hen redden van plotselinge hartdood. Sommige patiënten die meer vatbaar zijn voor STV na een AMI zijn degenen met een voorgeschiedenis van SVT, slecht getolereerde VT of eerder afgebroken SCD. Preventie van verdere dodelijke VT door ICD-implantatie, een strategie die bekend staat als secundaire preventie, bleek gunstig te zijn door middel van 3 verschillende vroege klinische onderzoeken, zelfs in vergelijking met anti-aritmica. Het algemene bewijs toonde duidelijk aan dat IDC de globale en aritmische sterfte vermindert en daarom is de implantatie ervan nu een klasse I-aanbeveling in de internationale richtlijnen voor patiënten met geaborteerde plotselinge dood of potentieel dodelijke VT. Aan de andere kant, ondanks het feit dat NSVT meestal asymptomatisch is, gaan ze vaak vooraf aan SVT, vooral wanneer ze recidiverend en monomorf zijn als een uitdrukking van een significante ventriculaire disfunctie. Deze NSVT zijn de klinische manifestatie van een onderliggend aritmogeen substraat en van de activeringsstatus van uitlokkende factoren. Onze groep heeft zelfs gepubliceerd dat de hoeveelheid NSVT geassocieerd is met het risico op klinisch relevante gebeurtenissen op middellange en lange termijn, vooral met het risico op het ontwikkelen van slecht getolereerde en potentieel dodelijke VT. Verschillende multicentrische prospectieve klinische onderzoeken hebben aangetoond dat ICD-implantatie de algehele overleving verbetert van patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van een eerste episode van SVT na AMI, een strategie die bekend staat als primaire preventie. Als algemene conclusie kan worden gesteld dat de mortaliteit met ongeveer 20-30% is verminderd, voornamelijk als gevolg van SCD-abortus. Hoewel er verschillende benaderingen zijn overwogen om patiënten met een hoger risico te identificeren, ondersteunen actueel wetenschappelijk bewijs alleen de selectie van ICD-kandidaten voor primaire preventie op basis van de volgende criteria: a) linkerventrikelejectiefractie (LVEF) en b) functionele klasse volgens de New York Heart Association (NYHA) schaal, beide gemeten tussen 1-6 maanden na de AMI en onder optimale farmacologische behandeling met antiaritmica. Verschillende richtlijnen zijn het echter niet eens over de LVEF-drempel om primaire ICD-implantatie te selecteren, maar het is algemeen aanvaard dat er een voordeel wordt verkregen bij patiënten met functionele klasse I-III en LVEF

ICD-apparaten leveren echter niet altijd voordelen op. Aan de ene kant wordt de verschijning van een dodelijke SVT niet voorkomen, maar alleen afgebroken, en ICD-implantatie vroeg na een AMI wordt niet vertaald in een beter prognostisch resultaat voor de patiënt. In het MADIT-II-onderzoek zorgden ICD's zelfs alleen voor een verminderde mortaliteit bij patiënten die meer dan 18 maanden na een AMI werden geïmplanteerd. Aan de andere kant reageert het apparaat alleen op de behandeling van een VT bij één op de 10 patiënten die zijn geïmplanteerd voor primaire preventie. Bovendien vereist ICD-implantatie een invasieve operatie, wat de mogelijkheid inhoudt van een chirurgische complicatie en postprocedurele infecties bij tot 3% van de patiënten, waardoor het soms nodig is om de IDC te verwijderen en te vervangen zodra de infectie is verdwenen. IDC-storingen en ongepaste schokken die door het apparaat worden afgegeven wanneer er geen levensbedreigende aritmie aanwezig is, zijn extra problemen die zich na de operatie kunnen voordoen. Daarom zijn de implantatie en het beheer van hulpmiddelen verantwoordelijk voor hoge economische kosten, met een relevante last voor de nationale gezondheidsstelsels en, ondanks het feit dat er duidelijke voordelen worden waargenomen, moet de selectie van patiënten voor primaire preventie van VT door IDC-implantatie verder worden bestudeerd om maximaliseer ten eerste de kosteneffectiviteit van het hulpmiddel en minimaliseer ten tweede de daarmee gepaard gaande complicaties en sociaal-sanitaire belasting zoveel mogelijk.

Implanteerbare lusrecorders (ILR) zijn kleine apparaten die subcutaan worden geïmplanteerd en die een minimaal invasieve procedure vereisen en werken als een langdurige Holter, die 24 uur per dag het hartritme van de patiënt bewaakt om aritmieën te detecteren. ILR is compatibel met systemen voor bewaking op afstand (RMS), waardoor patiënten dagelijks de door het apparaat geregistreerde informatie naar het zorgcentrum kunnen sturen, gewoon via een conventionele vaste telefoonlijn. Deze informatie kan onmiddellijk worden geanalyseerd door de arts, waardoor hij snel de juiste maatregelen kan nemen in overeenstemming met de klinische situatie van de patiënt, wat bijdraagt ​​aan het verminderen van de morbiditeit en mortaliteit. Vanwege hun veiligheid en effectiviteit zijn ILR's een waardevol hulpmiddel voor de diagnose van verschillende klinische manifestaties waarvan wordt vermoed dat ze een cardiale oorsprong hebben. Tot op heden zijn ze echter niet systematisch gebruikt om NSVT te detecteren bij patiënten na een AMI, noch in hun prognostische stratificatie, dus de levensvatbaarheid van deze strategie die zou kunnen resulteren in een betere selectie van patiënten voor ICD-implantatie moet worden aangetoond. Hoewel ILR-monitoring, heeft het TeVeO-project tot doel NSVT die plaatsvindt tijdens de eerste 6 maanden na een AMI kwalitatief en kwantitatief te karakteriseren, waarbij het relatieve belang wordt bevestigd van de twee belangrijkste factoren die de aritmogene mechanismen beïnvloeden die potentieel dodelijke VT kunnen veroorzaken: substraat en triggers, waardoor we vooruitgang kunnen boeken bij de juiste behandeling en preventie van deze levensbedreigende gebeurtenissen door patiëntenstratificatie. Het substraat voor VT na een AMI is het littekenweefsel, waarvan de uitbreiding en heterogeniteit het risico vergroten. Eerdere studies hebben aangetoond dat littekenkarakterisering door cardiale magnetische resonantie beeldvorming (cMRI) aanvullende informatie verschaft aan de LVEF en functionele klasse om die patiënten met een hoger aritmisch risico te identificeren. Er zijn echter weinig gegevens beschikbaar over het onderliggende substraat en de evolutie ervan bij chronische AMI met NSVT. Daarom zal de TeVeO-studie, naast ILR-monitoring, het littekenweefsel evalueren door middel van cMRI om verdere voorspellende markers te identificeren die verband houden met een verhoogd risico op het ontwikkelen van SVT na een AMI.

HYPOTHESE Het project is gebaseerd op de belangrijkste veronderstelling dat de niet-aanhoudende ventriculaire tachycardieën (NSVT) die spontaan optreden tijdens de eerste 6 maanden na een AMI, functionele resultaten op korte en lange termijn kunnen voorspellen, met name het risico op het ervaren van een potentieel dodelijke VT. Daarom kan de studie van deze aritmische gebeurtenissen bijdragen aan de stratificatie van patiënten en helpen om verdere verbeteringen voor hun behandeling te ontwikkelen.

Het TeVeO-project gaat uit van de volgende verdere hypothese voor de studie van de NSVT na een AMI:

• De implanteerbare lusrecorders (ILR's) zijn in staat om nauwkeurig de NSVT's te detecteren die patiënten onderwierpen aan coronaire revascularisatie-experimenten na ontslag uit de medische dienst en gedurende de eerste 6 maanden na een acuut myocardinfarct (AMI).
• Er zijn verschillen in het aritmogene substraat van patiënten die NSVT presenteren in de eerste 6 maanden na een AMI met depressieve linkerventrikelejectiefractie (LVEF) die kunnen worden bepaald door bestudering van het littekenweefsel met cardiale MRI (cMRI).

DOELSTELLINGEN Het hoofddoel van de TeVeO-studie is het kwalitatief en kwantitatief karakteriseren van NSVT's die plaatsvinden gedurende de eerste 6 maanden na een AMI bij patiënten met LVEF ≤40%, en om onderscheid te maken tussen de risico's op korte en lange termijn van het ontwikkelen van mogelijk dodelijke aritmische gebeurtenissen. , wat zal bijdragen aan het afstemmen van de behandeling en preventie van patiënten op de geïdentificeerde risico's en zal de selectie van patiënten voor implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD)-implantatie verbeteren, de kosteneffectiviteit van deze apparaten verbeteren en de bijbehorende problemen en sociaal-hygiënische belasting tot een minimum beperken.

Om het hoofddoel te bereiken zijn primaire en secundaire specifieke doelen vastgesteld.

METHODEN.

1. Eigenschappen:

   Type: prospectieve klinische studie, multicentrische, observationele studie. Deelnemende centra: Hospital Universitario de Salamanca, Complejo Asistencial Universitario de Burgos, Hospital Universitario San Pedro de Alcántara, Complejo Asistencial Universitario de Santiago de Compostela en Complejo Asistencial Universitario de Lugo.

   Groepen vergelijken: Verworven gegevens binnen de eerste 6 maanden na een AMI zullen worden bestudeerd om mogelijke associaties met de patiëntuitkomst in de eerste 2 jaar na een AMI vast te stellen.

   Definities:

   • NSVT: Elk ritme met een brede QRS vanuit een ventriculaire oorsprong die binnen 30 seconden vanzelf stopt, met een hartslag van meer dan 100 bpm en meer dan 5 slagen.
   • SVT: Elk ritme met een brede QRS van ventriculaire oorsprong met een hartfrequentie van meer dan 100 bpm, dat langer dan 30 seconden duurt of dat een interventie nodig heeft om te worden voltooid.
   • Monomorfe VT: alle QRS-complexen vertonen dezelfde morfologie
   • Polymorfe VT: QRS-morfologie verandert in elke hartslag.
   • Passende therapie: Elke therapie (anti-tachycardiestimulatie of -ontlading) toegepast door ICD vanwege een ventriculaire tachycarritmie.
   • Ongepaste therapie: elke ICD-therapie die niet het gevolg is van een ventriculaire tachycardie.
   • Ischemische linkerventrikeldisfunctie: de systolische disfunctie als gevolg van een eerdere coronaire hartziekte met myocardiale necrose met eerdere demonstratie van ten minste één verstopte epicardiale kransslagader en aanwezigheid van ischemisch litteken op MRI met kenmerkende verdeling van late versterking van gadolinium.

2. Studiepopulatie: niet-geselecteerde patiënten die een myocardinfarct hebben gehad en die een LVEF hebben gelijk aan of kleiner dan 40% (bepaald door middel van transthoracale echocardiografie) op de vierde dag na het voorval.

   Berekening van de steekproefomvang: het doel van de studie is om ongeveer 200 AMI-patiënten op te nemen. De steekproefomvang is geschat voor een betrouwbaarheidsniveau van 95%, gedefinieerd door een coëfficiënt Za = 1,96 en rekening houdend met een prevalentie (p) van NSVT (< 5 episodes in 6 maanden) van 15% en een precisieniveau (d) van 5%. Volgens de volgende formule, waarin q = 1-p:

   n = Z2 * a * p * q / d2 n = 3,84 * 0,15 * 0,85 / 0,0025 = 196 te includeren patiënten.

3. Studie opzet:

   • Epidemiologische en klinische basisgegevens van alle patiënten die in de deelnemende ziekenhuizen zijn opgenomen na een episode van AMI zullen worden verzameld.
   • Patiënten die aan de inclusie- en exclusiecriteria voldoen, zullen worden onderworpen aan continue elektrocardiografische monitoring tot ontslag uit de medische dienst.
   • Voor ontslag wordt een cMRI (dag 6-10 na AMI) uitgevoerd en daarna wordt een ILR geïmplanteerd.
   • Na medisch ontslag zullen geregistreerde patiënten dagelijks het apparaatregister verzenden, dat door gespecialiseerd personeel zal worden geanalyseerd. Een interventie zal plaatsvinden als er een aritmisch voorval wordt geregistreerd volgens de huidige aanbevelingen van de wetenschappelijke samenleving.
   • Patiënten zullen opnieuw worden geëvalueerd 6 maanden na de coronaire revascularisatie die tijdens de ziekenhuisopname is uitgevoerd. Deze klinische evaluatie omvat ten minste de klinische en functionele status (NYHA-schaal), farmacologische behandeling en LVEF-bepaling door middel van echocardiografie. Bovendien zal ILR worden geëxplanteerd voor cMRI-acquisitie. Als de patiënt voldoet aan de huidige criteria van de European Society of Cardiology volgens de LVEF-criteria, wordt een ICD geïmplanteerd zonder resynchronisatietherapie. Als de patiënt niet voldoet aan de ICD-criteria, wordt de ILR-monitoring nog 18 maanden voortgezet (2 jaar na het AMI-voorval). Periodieke klinische controle vindt plaats volgens de door ons centrum gespecificeerde protocollen. Volgens wetenschappelijk bewijs heeft 5-10% van de proefpersonen LVEF
   • Patiënten worden gedurende de eerste 2 jaar na het AMI opgevolgd. Periodieke controles worden geprogrammeerd volgens de protocollen van ons centrum. ICD- en ILR-geïmplanteerde patiënten zullen dagelijks het apparaatregister verzenden dat wekelijks zal worden beoordeeld.
   • Na de follow-up van 2 jaar zal de ILR, bij die patiënten zonder ILR, worden geëxplanteerd en zal een cMRI worden uitgevoerd.

   ICD-programmering:

   De detectie- en therapieprogrammering wordt gestandaardiseerd en omvat twee zones: ventrikelfibrillatie (VF) (cycluslengte [CL] < 250 ms) en ventriculaire tachycardie zone 1 (CL van 250 tot 320 ms). In beide gevallen vereist tachycardiedetectie dat 30 van de laatste 40 R-R-intervallen een CL onder het afkappunt moesten hebben. Afleveringen die als VF zijn geclassificeerd, krijgen een reeks schokken met hoge energie. Anders worden episodes die worden gedetecteerd in ventriculaire tachycardie zone 1 in eerste instantie behandeld met een enkele ATP-reeks (een reeks van 8 pulsen van 88%). Mislukte ATP wordt gevolgd door een schok en indien nodig andere schokken. Er wordt een extra bewakingszone (Ventriculaire Tachycardie Zone 2) geprogrammeerd voor episodes met een CL van 321 tot 400 ms. Alle apparaten worden geprogrammeerd om de far-field-elektrogrammen op te slaan vóór het begin van de gedetecteerde episodes om te helpen bij ritmeclassificatie.

   MRI-protocol:

   Alle patiënten ondergaan een contrastversterkte MRI met een 1,5-T- of 3 T-scanner. Alle afbeeldingen worden verkregen met elektrocardiografische poorten en adem inhouden. De MRI-studie zal bestaan ​​uit cine-steady-state vrije precessiebeeldvorming van de linkerventrikelfunctie en late-enhancement-beeldvorming van myocardlittekenweefsel. Late Enhancement-beelden worden 10 tot 15 minuten na een injectie van 0,2 mmol/kg gadodiamide verkregen. Laat-verbeterde beelden zullen worden gebruikt voor karakterisering van infarcten. De massa van infarct en heterogeen weefsel (d.w.z. grijze zone) zal worden gekwantificeerd met 2 methoden: 1) de volledige breedte op half maximum; en 2) op basis van standaarddeviaties (SD) van de signaalintensiteit van het verre gemiddelde gezonde myocardium (>2SD's definieerden de totale infarctmassa,>3SD's het kerninfarct en HT tussen 2 en 3 SD's).

4. Gegevensverzameling en statistische analyse

   Gegevensverzameling:

   Er zullen geen persoonsgegevens worden verzameld of verwerkt zonder voorafgaande formele toestemming. Zodra de geïnformeerde toestemming is ondertekend, worden gegevens verzameld, opgeslagen en beheerd in overeenstemming met de huidige lokale, nationale en EU-wetgeving op dit gebied. Met name Verordening (EU) 2016/679 van het Europees Parlement en de Raad betreffende de bescherming van natuurlijke personen in verband met de verwerking van persoonsgegevens en betreffende het vrije verkeer van die gegevens zal zorgvuldig worden nageleefd. Elke andere ethische kwestie die zich binnen het project kan voordoen, zal door de deelnemende entiteiten naar behoren worden geraadpleegd en aangepakt.

   Klinische variabelen:

   1. Klinische variabelen uit de ziekenhuisopnamefase:

      • Datum van AMI-index.
      • AMI-locatie.
      • Demografische gegevens: leeftijd, geslacht, beroep.
      • Gewicht en hoogte.
      • Cardiovasculaire risicofactoren: hypertensie, dyslipemie, diabetes, roken, obesitas, perifere vasculaire aandoeningen, drugsmisbruik.

      • Elektrocardiografische variabelen:

        o Atriaal ritme (sinus, atriumfibrilleren/flutter, gestimuleerd).

        • Aantal Q-golven.
        • Duur van het QRS-complex.
        • Aanwezigheid van een volledig bundeltakblok.
      • Aantal epicardiale kransslagaders met stenose >70%.
      • Coronaire revascularisatie: type (percutaan en chirurgisch) en aangetaste slagaders.
      • NSVT-incidentie tijdens ziekenhuisopname.
      • LVEF gemeten 5-7 dagen na de AMI: %.
      • Datum van ILR-implantatie.
      • Farmacologische behandeling bij medisch ontslag.

   2. Klinische variabelen uit de ILR-bewakingsfase:

      - Kwalitatieve (aantal hartslagen, polymorf/monomorf) en kwantitatieve (aantal gebeurtenissen) incidentie van NSVT.

      • Functionele klasse (NYHA) en LVEF (via echo) 6 maanden na revascularisatie.
      • Ongeplande medische interventies als gevolg van gegevens verzameld uit het ILR binnen de eerste 6 maanden na AMI.
      • Na zes maanden ILR-monitoring zullen klinische gebeurtenissen worden geregistreerd bij patiënten die niet geschikt zijn voor ICD-implantatie: ziekenhuisopname vanwege cardiale oorzaken, syncope, pacemaker van ICD-implantatie, afgebroken SCZ, cardiovasculair overlijden.

   3. Klinische variabelen uit de post-ICD-implantatiefase:

      - ICD of ICD-TRC implantatiedatum.

      • Complicaties gerelateerd aan ICD- of ICD-TRC-implantaten.
      • Klinische gebeurtenissen na ICD-implantatie: gepaste therapieën, gepaste ontslagen, ongepaste therapieën, ziekenhuisopname wegens hartfalen, cardiovasculair overlijden.

      Variabelen van ILR-opname:

      - Relevante aritmieën: sinuspauze >3 seconden, tweede- of derdegraads AV-blok, NSVT, SVT.

      • Voor NSVT:

        o Gegevens: dag en uur.

        o Aantal slagen.

        o Duur, seconden

        o Cycluslengte.

        • Morfologie: monomorf of polymorf.

      • Voor SVT:

        o Gegevens: dag en uur.

        o Duur, seconden.

        o Cycluslengte.

        o Morfologie: monomorf of polymorf.

      Variabelen uit cMRI-onderzoeken:

      - Linkerventrikelafmetingen.

      • LVEF.
      • Verlenging van litteken.
      • Uitbreiding van dicht litteken.
      • Uitbreiding van heterogeen weefsel.

      Statistische analyse:

      Statistische analyse wordt uitgevoerd met het programma SPSS 11.0 of hoger. Normale en continue variabelen worden beschreven door gemiddelden en standaarddeviaties, terwijl categorische variabelen worden samengevat door het aantal patiënten en percentages. Vergelijking van de categorische variabelen zal worden uitgevoerd met de Chi-kwadraattoets (of Fisher's exact toets als n

      Machine learning en diep leren:

      Vanwege de grote hoeveelheid gegevens die door het ILR gedurende de eerste 6 maanden na een AMI en door de ICD/ILR tot 2 jaar na het AMI moeten worden verzameld, zal ook een Machine Learning-analyse worden uitgevoerd om het verband tussen de incidentie , belasting en temporele verdeling van NSVT's geregistreerd door ILR's met het optreden van ICD-geschikte therapieën.

      De te gebruiken machine learning-technieken zullen onder toezicht staan, aangezien de responsvariabele is geïdentificeerd. De gebruikelijke algoritmen (willekeurig bos, xgboost, SVM, enz.) zullen worden gecombineerd om de balans te vinden tussen vertekening en variantie, waarbij overfitting van de beschikbare gegevens wordt vermeden, zodat het model met succes kan worden gegeneraliseerd naar verdere populaties. In gevallen waarin de responsvariabele wordt weergegeven door een paar gevallen, zullen we subsampling- en oversampling-technieken gebruiken, zoals bagging balance. Alle Machine Learning-analyse wordt uitgevoerd met behulp van de programmeertaal Python en bibliotheken zoals scikit-learn, die de juiste algoritmen en technieken voor het project bevatten.

      Project zal ook 2/3 cMRI verwerven van ICD/ILR geïmplanteerde patiënten. Samen met de bovengenoemde statistische analyse zullen cMRI-beelden worden geanalyseerd door middel van deep learning (neurale netwerken) om elk mogelijk patroon en hun evolutie te detecteren. Ruwe beelden kunnen een betrouwbare voorspeller zijn van de evolutie van de patiënt. Voor de implementatie van deep learning technieken wordt gebruik gemaakt van Keras en TensorFlow programma's.