Prognospåverkan av NSVT efter en AMI (TeVeO-studie). (TeVeO)

INTRODUKTION Över hela världen är hjärt-kärlsjukdomar (CVD) den vanligaste dödsorsaken, de är ansvariga för nästan en av tre dödsfall, och inkluderar patologier med en enorm inverkan på patienters och deras familjers livskvalitet och en stor sociosanitär börda för den nationella hälsan system. Bland dem är ischemiska hjärtsjukdomar inklusive främst hjärtinfarkt den vanligaste dödsorsaken (12-15 % dödsfall globalt), men med signifikanta skillnader mellan länder. I Spanien, och på liknande sätt i andra europeiska länder, har förebyggande strategier, tidiga och nya terapeutiska insatser och sociala medvetenhetskampanjer bidragit till att minska dödsfrekvensen för ischemiska hjärtsjukdomar från 11 % 2001 till 7,6 %. Dess förekomst har dock förblivit praktiskt taget oförändrad under de senaste decennierna på grund av att fördelarna med förebyggande strategier undergrävs av den progressiva befolkningens åldrande. Eftersom äldre patienter löper högre risk att utveckla dessa hjärt-kärlsjukdomar, förväntas påverkan och bördan av hjärtsvikt i vårt samhälle att öka under de kommande decennierna. Numera dör cirka 30 % av patienterna med en akut hjärtinfarkt (AMI) innan de når sjukhuset. Bland överlevande är livshotande uppföljare mycket vanliga och förklarar sekundära förändringar i hjärtstimulering, främst ventrikulär takykardi (VT), och kontraktilitet som leder till hjärtsvikt. VT kan också presenteras som en konsekvens av andra patologier, men hjärtförändring efter AMI är den bakomliggande orsaken hos de flesta patienter och den tolereras ofta dåligt vilket leder till plötslig hjärtdöd (SCD) hos upp till 30 % av AMI-överlevande. Idag utgör SCD ett relevant problem för nationella hälsosystem och det förväntas bli värre i det framtida europeiska samhället på grund av befolkningens åldrande.

Beroende på varaktigheten av episoderna kan VT klassificeras som icke-upprätthållen, när den förändrade rytmen avbryts själv inom 30 sekunder, och upprätthålls om den varar mer än 30 sekunder. Medan icke-upprätthållen VT (NSVT) ofta är asymtomatisk, är ihållande VT (SVT) potentiellt dödliga, vilket leder till SCD genom hemodynamisk destabilisering, chock eller kammarflimmer och vanligtvis krävs en intervention för att stoppa arytmin.

Insatser för att undvika SCD efter SVT baseras på att återställa sinusrytmen så snart som möjligt. Därför är förebyggande strategier med implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD) det bästa kliniska alternativet för vissa patienter med högre risk att utveckla VT som leder till livshotande händelser och i själva verket kan implantationen rädda dem från SCD. Vissa patienter som är mer benägna att drabbas av STV efter AMI är de som tidigare haft SVT, dåligt tolererad VT eller tidigare avbruten SCD. Förebyggande av ytterligare dödlig VT genom ICD-implantation, en strategi känd som sekundär prevention, visade sig vara fördelaktigt genom tre olika tidiga kliniska prövningar, även jämfört med antiarytmika. De övergripande bevisen visade tydligt att IDC minskar global och arytmisk död och därför är implantationen av den nu en klass I-rekommendation i de internationella riktlinjerna för patienter med aborterad SCD, eller potentiellt dödlig VT. Å andra sidan, trots att NSVT vanligtvis är asymtomatiska, föregår de ofta SVT, särskilt när de är återkommande och monomorfa som ett uttryck för en signifikant ventrikulär dysfunktion. Dessa NSVT är den kliniska manifestationen av ett underliggande arytmogent substrat och av aktiveringsstatusen för utlösande faktorer. Faktum är att vår grupp har publicerat att mängden NSVT är associerad med risken för kliniskt relevanta händelser på medellång och lång sikt, särskilt med risken att utveckla dåligt tolererad och potentiellt dödlig VT. Flera multicentriska prospektiva kliniska studier har visat att ICD-implantation förbättrar den totala överlevnaden för patienter med hög risk att utveckla en första episod av SVT efter AMI, en strategi som kallas primärprevention. Som en generell slutsats är dödligheten minskad med cirka 20-30% och främst på grund av SCD-abort. Även om olika tillvägagångssätt har övervägts för att identifiera de patienter som löper högre risk, stödjer vetenskapliga bevis i dag endast urval av ICD-kandidater för primär prevention enligt följande kriterier: a) vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) och b) funktionsklass enligt New York Heart Association (NYHA) skala, både mätt mellan 1-6 månader efter AMI och under optimal farmakologisk behandling med antiarytmika. Olika riktlinjer är dock inte överens om LVEF-tröskel för att välja primär ICD-implantation, men det är allmänt accepterat att en fördel erhålls hos patienter med funktionsklass I-III och LVEF

Men ICD-enheter ger inte alltid fördelar. Å ena sidan förhindras inte uppkomsten av en dödlig SVT, bara avbryts, och ICD-implantation tidigt efter AMI översätts inte till ett bättre prognostiskt utfall för patienten. Faktum är att i MADIT-II-studien gav ICD endast en minskad dödlighet hos patienter som implanterades mer än 18 månader efter AMI. Å andra sidan svarar enheten endast på att behandla en VT hos en var tionde patient som implanterats för primär prevention. Dessutom kräver ICD-implantation en invasiv kirurgi som innebär möjligheten att få en kirurgisk komplikation och post-procedurella infektioner hos upp till 3 % av patienterna, vilket ibland kräver att man tar bort IDC och ersätter den när infektionen är klar. IDC-fel och olämpliga stötar som levereras av enheten när det inte finns någon livshotande arytmi är ytterligare problem som kan uppstå efter operationen. Därför står implantation och hantering av enheter för en hög ekonomisk kostnad, med en relevant börda för de nationella hälsosystemen och, trots det faktum att tydliga fördelar observeras, bör patientval för primär prevention av VT genom IDC-implantation studeras ytterligare för att För det första maximera enhetens kostnadseffektivitet och för det andra minimera så mycket som möjligt associerade komplikationer och sociosanitära bördor.

Implantable loop recorders (ILR) är små enheter som implanteras subkutant som kräver en minimalt invasiv procedur och fungerar som en långtidsholter, som övervakar patientens hjärtrytm dygnet runt för att upptäcka arytmier. ILR är kompatibla med fjärrövervakningssystem (RMS), vilket gör att patienterna kan skicka daglig information som registrerats av enheten till vårdcentralen med en vanlig fast telefon. Denna information kan omedelbart analyseras av läkaren, vilket gör det möjligt att snabbt vidta lämpliga åtgärder i enlighet med patientens kliniska situation, vilket bidrar till att minska sjukligheten och dödligheten. På grund av sin säkerhet och effektivitet är ILR ett värdefullt verktyg för diagnos av olika kliniska manifestationer som misstänks ha ett hjärtursprung. Än så länge har de inte använts systematiskt för att upptäcka NSVT hos patienter som följer en AMI, inte heller i deras prognostiska stratifiering, så genomförbarheten av denna strategi som kan resultera i att patientens urval för ICD-implantation måste påvisas. Trots ILR-övervakning syftar TeVeO-projektet till att kvalitativt och kvantitativt karakterisera NSVT som äger rum under de första 6 månaderna efter en AMI, och fastställa den relativa betydelsen av de två huvudfaktorerna som påverkar de arytmogena mekanismerna som kan orsaka potentiellt dödlig VT: substrat och triggers, vilket kommer att göra det möjligt för oss att avancera i korrekt behandling och förebyggande av dessa livshotande händelser genom patientstratifiering. Substratet för VT efter AMI är ärrvävnaden, vilken förlängning och heterogenitet ökar risken. Tidigare studier har visat att ärrkarakterisering med hjälp av hjärtmagnetisk resonanstomografi (cMRI) ger ytterligare information till LVEF och funktionsklassen för att identifiera de patienter med högre arytmisk risk. Det finns dock lite data om det underliggande substratet och dess utveckling vid kronisk AMI med NSVT. Därför, förutom ILR-övervakning, kommer TeVeO-studien att utvärdera ärrvävnaden genom att cMRI försöka identifiera ytterligare prediktiva markörer associerade med ökad risk att utveckla SVT efter AMI.

HYPOTES Projektet grundar sig på huvudantagandet att de ohållbara ventrikulära takykardierna (NSVT) som spontant uppstår under de första 6 månaderna efter en AMI kan förutsäga kort och lång sikt funktionellt utfall, särskilt risken för att uppleva en potentiellt dödlig VT. Därför kan studiet av dessa arytmiska händelser bidra till patientstratifiering och bidra till att utveckla ytterligare förbättringar för deras hantering.

TeVeO-projektet antar följande ytterligare hypotes för studien av NSVT efter en AMI:

• De implanterbara slingregistratorerna (ILR) kan noggrant detektera de NSVT som patienter underkastade sig koronar revaskulariseringsexperiment efter den medicinska utskrivningen och under de första 6 månaderna efter en akut hjärtinfarkt (AMI).
• Det finns skillnader i det arytmogena substratet hos patienter som uppvisar NSVT under de 6 första månaderna efter en AMI med deprimerad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) som kan fastställas genom studie av ärrvävnaden med hjärt-MRI (cMRI).

MÅL Huvudsyftet med TeVeO-studien är att kvalitativt och kvantitativt karakterisera NSVT som äger rum under de första 6 månaderna efter en AMI hos patienter med LVEF ≤40 %, och att särskilja kort- och långtidsriskerna för att utveckla potentiellt dödliga arytmiska händelser , vilket kommer att bidra till att skräddarsy patienternas behandling och förebyggande enligt identifierade risker och kommer att förbättra patientvalet för implantation av hjärtdefibrillatorer (ICD), vilket förbättrar kostnadseffektiviteten för dessa enheter och minimerar dess associerade problem och sociosanitära bördor.

För att uppnå huvudsyftet har primära och sekundära specifika mål fastställts.

METODER.

1. Egenskaper:

   Typ: prospektiv klinisk studie, multicentrisk, observationsstudie. Deltagande centra: Hospital Universitario de Salamanca, Complejo Asistencial Universitario de Burgos, Hospital Universitario San Pedro de Alcántara, Complejo Asistencial Universitario de Santiago de Compostela och Complejo Asistencial Universitario de Lugo.

   Jämförelsegrupper: Inhämtade data inom de första 6 månaderna efter en AMI kommer att studeras för att fastställa möjliga samband med patientens resultat under de första 2 åren efter en AMI.

   Definitioner:

   • NSVT: Vilken rytm som helst med ett brett QRS från ett ventrikulärt ursprung som är självterminerande inom 30 sekunder, med en hjärtfrekvens över 100 slag per minut och över 5 slag.
   • SVT: Vilken rytm som helst med bred QRS från kammarursprung med hjärtfrekvens över 100 slag/min, som varar över 30 sekunder eller som behöver en intervention för att avslutas.
   • Monomorf VT: Alla QRS-komplex uppvisar samma morfologi
   • Polymorf VT: QRS-morfologi förändras i alla hjärtslag.
   • Lämplig terapi: All terapi (antitakykardistimulering eller urladdning) som tillämpas av ICD på grund av en ventrikulär takykarrytmi.
   • Olämplig terapi: All ICD-terapi som inte beror på en ventrikulär takykarrytmi.
   • Ischemisk vänsterkammardysfunktion: Systolisk dysfunktion på grund av en tidigare kranskärlssjukdom med myokardnekros med tidigare demonstration av minst en obstruerad epikardiell kransartär och förekomst av ischemiskt ärr vid MRT med karakteristisk fördelning av sen förstärkning av gadolinium.

2. Studiepopulation: Ej selekterade patienter som har drabbats av en hjärtinfarkt och som har en LVEF som är lika med eller mindre än 40 % (bestäms genom transtorakal ekokardiografi) den fjärde dagen efter händelsen.

   Beräkning av provstorlek: Studien syftar till att inkludera cirka 200 AMI-patienter. Provstorleken har uppskattats för en konfidensnivå på 95 %, definierad av en koefficient Za = 1,96 och med hänsyn tagen till en prevalens (p) av NSVT (< 5 episoder på 6 månader) på 15 % och en precisionsnivå (d) på 5 %. Enligt följande formel, där q = 1-p:

   n = Z2 * a * p * q / d2 n = 3,84 * 0,15 * 0,85 / 0,0025 = 196 patienter som ska inkluderas.

3. Studera design:

   • Epidemiologiska och grundläggande kliniska data från alla patienter som är inlagda på de deltagande sjukhusen efter en episod av AMI kommer att samlas in.
   • Patienter som uppnår inklusions- och uteslutningskriterier kommer att underkastas kontinuerlig elektrokardiografisk övervakning fram till medicinsk utskrivning.
   • Före utskrivning kommer en cMRI (dagar 6-10 efter AMI) att utföras och efter en ILR kommer att implanteras.
   • Efter medicinsk utskrivning kommer inskrivna patienter dagligen att skicka apparatregistret, som kommer att analyseras av specialiserad personal. En intervention kommer att äga rum om någon arytmisk händelse registreras enligt gällande rekommendationer från vetenskapssamhället.
   • Patienterna kommer att omvärderas 6 månader efter den koronar revaskularisering som utfördes under sjukhusvistelse. Denna kliniska utvärdering kommer åtminstone att omfatta klinisk och funktionell status (NYHA-skalan), farmakologisk behandling och LVEF-bestämning genom ekokardiografi. Dessutom kommer ILR att explanteras till cMRI-förvärv. Om patienten uppfyller gällande kriterier för European Society of Cardiology enligt LVEF-kriterier, kommer en ICD att implanteras utan resynkroniseringsterapi. Om patienten inte uppfyller ICD-kriterierna kommer ILR-övervakningen att fortsätta i 18 månader till (2 år efter AMI-händelsen). Regelbunden klinisk kontroll kommer att ske enligt de protokoll som specificeras av vårt center. Enligt de vetenskapliga bevisen, 5-10% av försökspersonerna med LVEF
   • Patienterna kommer att följas upp under de första 2 åren efter AMI. Regelbundna kontroller kommer att programmeras enligt protokollen i vårt center. ICD- och ILR-implanterade patienter kommer dagligen att sända enhetsregistret som kommer att granskas varje vecka.
   • Efter 2 års uppföljning kommer ILR, hos de patienter utan ILR, att explanteras och en cMRI kommer att utföras.

   ICD-programmering:

   Detektions- och terapiprogrammering kommer att standardiseras och inkludera två zoner: Ventrikelflimmer (VF) (cykellängd [CL] < 250 ms) och Ventrikulär takykardi zon 1 (CL från 250 till 320 ms). I båda fallen kräver takykardidetektering att 30 av de senaste 40 R-R-intervallen måste ha en CL under cutoff-punkten. Episoder som klassificeras som VF kommer att få en sekvens av högenergichocker. Annars kommer episoder som upptäcks i Ventrikulär Takykardi Zon 1 initialt att behandlas med en enda ATP-sekvens (ett 8-puls-burst-tåg vid 88%). Misslyckad ATP kommer att följas av chock och sedan andra chocker vid behov. En extra övervakningszon (ventrikulär takykardi zon 2) kommer att programmeras för episoder med en CL från 321 till 400 ms. Alla enheter kommer att programmeras för att lagra fjärrfältselektrogrammen innan de upptäckta episoderna börjar för att hjälpa till med rytmklassificering.

   MRT-protokoll:

   Alla patienter kommer att genomgå kontrastförstärkt MRT med en 1,5-T eller 3 T-skanner. Alla bilder kommer att erhållas med elektrokardiografisk gating och andningshållning. MRT-studien kommer att bestå av cine steady-state fri precessionsavbildning av vänsterkammarfunktion och sen förstärkningsavbildning av myokardärrvävnad. Late Enhancement-bilder kommer att erhållas 10 till 15 minuter efter en injektion av 0,2 mmol/kg gadodiamid. Senförstärkta bilder kommer att användas för infarktkarakterisering. Massan av infarkt och heterogen vävnad (d.v.s. gråzon) kommer att kvantifieras med två metoder: 1) hela bredden vid halva maximum; och 2) på basis av standardavvikelser (SD) av signalintensiteten från det avlägsna genomsnittliga friska myokardiet (>2SDs definierade den totala infarktmassan,>3SDs kärninfarkten och HT mellan 2 och 3 SDs).

4. Datainsamling och statistisk analys

   Datainsamling:

   Inga personuppgifter kommer att samlas in eller behandlas utan föregående formellt tillstånd. När informerat samtycke har undertecknats kommer data att samlas in, lagras och hanteras i enlighet med gällande lokal, nationell och EU-lagstiftning i denna fråga. Framför allt kommer Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2016/679 om skydd av fysiska personer med avseende på behandling av personuppgifter och om fri rörlighet för sådana uppgifter att uppfyllas noggrant. Alla ytterligare etiska frågor som kan uppstå inom projektet kommer att konsulteras och tas upp ordentligt av deltagande enheter.

   Kliniska variabler:

   1. Kliniska variabler från sjukhusvårdsfasen:

      • Datum för AMI-index.
      • AMI plats.
      • Demografiska data: ålder, kön, yrke.
      • Vikt och längd.
      • Kardiovaskulära riskfaktorer: Hypertoni, dyslipemi, diabetes, rökning, fetma, perifer kärlsjukdom, drogmissbruk.

      • Elektrokardiografiska variabler:

        o Förmaksrytm (sinus, förmaksflimmer/fladder, paced).

        • Antal Q-vågor.
        • QRS-komplexets varaktighet.
        • Förekomst av komplett grenblock.
      • Antal epikardiella kranskärl med stenos >70%.
      • Kranskärlsrevaskularisering: typ (perkutan och kirurgisk) och påverkade artärer.
      • NSVT-incidens under sjukhusvistelse.
      • LVEF uppmätt 5-7 dagar efter AMI: %.
      • Datum för ILR-implantation.
      • Farmakologisk behandling vid medicinsk utskrivning.

   2. Kliniska variabler från ILR-övervakningsfasen:

      - Kvalitativ (hjärtslagsnummer, polymorf/monomorf) och kvantitativ (händelsetal) förekomst av NSVT.

      • Funktionsklass (NYHA) och LVEF (genom eko) 6 månader efter revaskularisering.
      • Oplanerade medicinska ingrepp som en konsekvens av data som samlats in från ILR inom de 6 första månaderna efter AMI.
      • Efter sex månaders ILR-övervakning, bland icke-lämpliga patienter för ICD-implantat, kommer kliniska händelser att registreras: sjukhusvistelse på grund av hjärtorsaker, synkope, pacemaker av ICD-implantat, aborterad SCD, kardiovaskulär död.

   3. Kliniska variabler från post-ICD implanteringsfasen:

      - ICD eller ICD-TRC implantatdatum.

      • Komplikationer relaterade till ICD- eller ICD-TRC-implantat.
      • Kliniska händelser efter ICD-implantation: lämpliga terapier, lämpliga utskrivningar, olämpliga terapier, sjukhusvistelse på grund av hjärtsvikt, kardiovaskulär död.

      Variabler från ILR-inspelning:

      - Relevanta arytmier: sinuspaus >3 sekunder, andra eller tredje gradens AV-block, NSVT, SVT.

      • För NSVT:

        o Data: dag och timme.

        o Antal slag.

        o Varaktighet, sekunder

        o Cykellängd.

        • Morfologi: monomorf eller polymorf.

      • För SVT:

        o Data: dag och timme.

        o Varaktighet, sekunder.

        o Cykellängd.

        o Morfologi: monomorf eller polymorf.

      Variabler från cMRI-studier:

      - Vänsterkammardimensioner.

      • LVEF.
      • Förlängning av ärr.
      • Förlängning av tätt ärr.
      • Förlängning av heterogen vävnad.

      Statistisk analys:

      Statistisk analys kommer att utföras med SPSS-programmet 11.0 eller senare. Normala och kontinuerliga variabler kommer att beskrivas med medel och standardavvikelser, medan kategoriska variabler kommer att sammanfattas med antal patienter och procentsatser. Jämförelse av de kategoriska variablerna kommer att utföras med Chi-kvadrattestet (eller Fishers exakta test om n

      Maskininlärning och djupinlärning:

      På grund av den stora mängd data som ska samlas in av ILR under de första 6 månaderna efter en AMI och av ICD/ILR upp till 2 år efter AMI, kommer en maskininlärningsanalys också att utföras för att fastställa sambandet mellan incidensen , börda och tidsfördelning av NSVTs registrerade av ILRs med förekomsten av lämpliga ICD-terapier.

      Maskininlärningstekniker som ska användas kommer att bestå i övervakad eftersom svarsvariabeln identifieras. De vanliga algoritmerna (random forest, xgboost, SVM, etc.) kommer att kombineras för att hitta balansen mellan bias och varians, för att undvika överanpassning av tillgängliga data, så att modellen framgångsrikt kan generaliseras till ytterligare populationer. I de fall där svarsvariabeln representeras av ett fåtal fall kommer vi att använda delsampling och översamplingstekniker som säckbalans. All maskininlärningsanalys kommer att utföras med hjälp av programmeringsspråket Python och bibliotek som scikit-learn, som inkluderar korrekta algoritmer och tekniker för projektet.

      Projektet kommer också att förvärva 2/3 cMRI av ICD/ILR-implanterade patienter. Tillsammans med den ovan nämnda statistiska analysen kommer cMRI-bilder att analyseras genom djupinlärning (neurala nätverk) för att upptäcka eventuella mönster och deras utveckling. Råbilder kan vara en pålitlig prediktor för patientens utveckling. För implementering av tekniker för djupinlärning kommer Keras- och TensorFlow-program att användas.