Impacto Prognóstico das TVNS após IAM (Estudo TeVeO). (TeVeO)

INTRODUÇÃO A nível mundial, as doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de morte, sendo responsáveis ​​por quase um em cada três falecimentos, e incluem patologias com enorme impacto na qualidade de vida dos doentes e seus familiares e um importante encargo sociossanitário para a saúde nacional sistemas. Entre elas, as doenças isquêmicas do coração, incluindo principalmente o infarto do miocárdio, são a principal causa de morte (12-15% das mortes no mundo), mas com diferenças significativas entre os países. Na Espanha, assim como em outros países europeus, estratégias de prevenção, intervenções terapêuticas precoces e novas e campanhas de conscientização social contribuíram para reduzir a taxa de mortalidade por doenças isquêmicas do coração de 11% em 2001 para 7,6%. No entanto, a sua incidência manteve-se praticamente inalterada nas últimas décadas devido ao facto de o benefício das estratégias de prevenção estar a ser prejudicado pelo progressivo envelhecimento da população. Como os pacientes idosos têm maior risco de desenvolver essas doenças cardiovasculares, espera-se que o impacto e a carga da insuficiência cardíaca em nossa sociedade aumentem nas próximas décadas. Atualmente, aproximadamente 30% dos pacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM) morrem antes de chegar ao hospital. Entre os sobreviventes, as sequelas com risco de vida são muito comuns e respondem por alterações secundárias na estimulação cardíaca, principalmente taquicardia ventricular (TV) e contratilidade levando à insuficiência cardíaca. A TV também pode se apresentar como consequência de outras patologias, mas a alteração cardíaca após o IAM é a causa subjacente na maioria dos pacientes e muitas vezes é mal tolerada levando à morte súbita cardíaca (MSC) em até 30% dos sobreviventes do IAM. Hoje, a SCD representa um problema relevante para os sistemas de saúde nacionais e prevê-se que se agrave na futura sociedade europeia devido ao envelhecimento da população.

De acordo com a duração dos episódios, a TV pode ser classificada como não sustentada, quando o ritmo alterado é auto-terminado em 30 segundos, e sustentada se durar mais de 30 segundos. Embora a TV não sustentada (NSVT) seja frequentemente assintomática, a TV sustentada (SVT) é potencialmente letal, levando à MSC por desestabilização hemodinâmica, choque ou fibrilação ventricular e, geralmente, é necessária uma intervenção para interromper a arritmia.

As intervenções para evitar MSC após TVS baseiam-se na restauração do ritmo sinusal o mais rápido possível. Portanto, estratégias preventivas com cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) são a melhor opção clínica para certos pacientes com maior risco de desenvolver TV levando a eventos com risco de vida e, de fato, seu implante pode resgatá-los da MSC. Alguns pacientes mais propensos a sofrer STV após IAM são aqueles com história prévia de SVT, TV mal tolerada ou SCD abortada anterior. A prevenção de mais TV letal pelo implante de CDI, uma estratégia conhecida como prevenção secundária, provou ser benéfica por meio de três diferentes ensaios clínicos iniciais, mesmo quando comparado com drogas antiarrítmicas. A evidência geral demonstrou claramente que o IDC reduz a morte global e arrítmica e, portanto, sua implantação é agora uma recomendação classe I nas diretrizes internacionais para pacientes com MSC abortada ou TV potencialmente letal. Por outro lado, apesar de as TVNS serem geralmente assintomáticas, muitas vezes precedem as TVS, especialmente quando recorrentes e monomórficas como expressão de uma disfunção ventricular importante. Essas TVNS são a manifestação clínica de um substrato arritmogênico subjacente e do estado de ativação de fatores desencadeantes. De fato, nosso grupo publicou que a quantidade de TVNS está associada ao risco de eventos clinicamente relevantes a médio e longo prazo, especialmente ao risco de desenvolver TV mal tolerada e potencialmente letal. Vários estudos clínicos prospectivos multicêntricos demonstraram que o implante de CDI melhora a sobrevida global de pacientes com alto risco de desenvolver um primeiro episódio de TVS após IAM, uma estratégia conhecida como prevenção primária. Como conclusão geral, a mortalidade é reduzida em torno de 20-30% e principalmente devido ao aborto por MSC. Embora diferentes abordagens tenham sido consideradas para identificar os pacientes de maior risco, até o momento, as evidências científicas apenas suportam a seleção de candidatos a CDI para prevenção primária de acordo com os seguintes critérios: a) fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e b) classe funcional pela Escala da New York Heart Association (NYHA), ambas medidas entre 1-6 meses após o IAM e sob tratamento farmacológico otimizado com drogas antiarrítmicas. No entanto, diferentes diretrizes não concordam com o limiar de FEVE para selecionar o implante primário de CDI, mas é geralmente aceito que um benefício é obtido em pacientes com classe funcional I-III e FEVE

No entanto, os dispositivos CDI nem sempre produzem benefícios. Por um lado, o aparecimento de uma TVS letal não é prevenido, apenas abortado, e o implante do CDI precocemente após o IAM não se traduz em melhor resultado prognóstico para o paciente. De fato, no estudo MADIT-II, os CDIs só produziram redução da mortalidade em pacientes implantados além de 18 meses após o IAM. Por outro lado, o dispositivo responde apenas para tratar uma TV em um a cada 10 pacientes implantados para prevenção primária. Além disso, a implantação do CDI requer uma cirurgia invasiva, o que implica na possibilidade de complicações cirúrgicas e infecções pós-procedimento em até 3% dos pacientes, sendo necessário, às vezes, remover o CDI e substituí-lo uma vez que a infecção esteja curada. O mau funcionamento do IDC e choques inapropriados administrados pelo dispositivo quando não há arritmia com risco de vida são problemas adicionais que podem ser apresentados após a cirurgia. Assim, a implantação e gestão de dispositivos representa um elevado custo económico, com um encargo relevante para os sistemas de saúde nacionais e, apesar de se observarem benefícios claros, a seleção de doentes para prevenção primária de TV por implantação de CDI deve ser mais estudada de forma a em primeiro lugar, maximizar a relação custo-eficácia do dispositivo e, em segundo lugar, minimizar tanto quanto possível as complicações associadas e a carga sociosanitária.

Os registradores de loop implantáveis ​​(ILR) são pequenos dispositivos implantados subcutaneamente que requerem um procedimento minimamente invasivo e funcionam como um Holter de longa duração, monitorando 24 horas por dia o ritmo cardíaco do paciente para detectar arritmias. Os ILR são compatíveis com sistemas de monitoramento remoto (RMS), permitindo que os pacientes enviem diariamente as informações cadastradas pelo aparelho para a unidade de saúde utilizando apenas um telefone fixo convencional. Essas informações podem ser imediatamente analisadas pelo médico permitindo a adoção rápida de medidas adequadas de acordo com a situação clínica do paciente, o que contribui para a redução da morbimortalidade. Devido à sua segurança e eficácia, os ILR são uma ferramenta valiosa para o diagnóstico de diferentes manifestações clínicas suspeitas de origem cardíaca. No entanto, até o momento, eles não foram usados ​​sistematicamente para detectar TVNS em pacientes após IAM, nem em sua estratificação prognóstica, portanto, a viabilidade dessa estratégia que poderia resultar em melhorar a seleção de pacientes para implante de CDI precisa ser demonstrada. Através do monitoramento de ILR, o projeto TeVeO visa caracterizar qualitativa e quantitativamente TVNS que ocorrem durante os primeiros 6 meses após um IAM, estabelecendo a importância relativa dos dois principais fatores que influenciam os mecanismos arritmogênicos que podem originar TV potencialmente letal: substrato e gatilhos, o que nos permitirá avançar no tratamento adequado e na prevenção desses eventos potencialmente fatais por meio da estratificação dos pacientes. O substrato para TV após IAM é o tecido cicatricial, cuja extensão e heterogeneidade aumentam o risco. Estudos anteriores demonstraram que a caracterização da cicatriz por ressonância magnética cardíaca (cMRI) fornece informações adicionais para a FEVE e classe funcional para identificar os pacientes com maior risco arrítmico. No entanto, poucos dados estão disponíveis sobre o substrato subjacente e sua evolução no IAM crônico com TVNS. Portanto, além do monitoramento de ILR, o estudo TeVeO avaliará o tecido cicatricial por cMRI tentando identificar outros marcadores preditivos associados ao aumento do risco de desenvolver TVS após IAM.

HIPÓTESE O projeto baseia-se no pressuposto principal de que as taquicardias ventriculares não sustentadas (TVNS) que ocorrem espontaneamente durante os primeiros 6 meses após um IAM podem predizer o resultado funcional a curto e longo prazo, especificamente o risco de sofrer uma TV potencialmente letal. Portanto, o estudo desses eventos arrítmicos pode contribuir para a estratificação do paciente e auxiliar no desenvolvimento de melhorias para seu manejo.

O projeto TeVeO assume as seguintes hipóteses adicionais para o estudo da TVNS após um IAM:

• Os registradores de loop implantáveis ​​(ILRs) são capazes de detectar com precisão as TVNS que os pacientes submetidos à revascularização coronariana experimentam após a alta médica e durante os primeiros 6 meses após um infarto agudo do miocárdio (IAM).
• Existem diferenças no substrato arritmogênico de pacientes com TVNS nos 6 primeiros meses após um IAM com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) deprimida que podem ser determinadas pelo estudo do tecido cicatricial pela ressonância magnética cardíaca (cMRI).

OBJETIVOS O principal objetivo do estudo TeVeO é caracterizar qualitativa e quantitativamente as TVNS que ocorrem durante os primeiros 6 meses após um IAM em pacientes com FEVE ≤40% e discriminar os riscos de curto e longo prazo de desenvolver eventos arrítmicos potencialmente letais , o que contribuirá para adequar o tratamento e a prevenção dos pacientes de acordo com os riscos identificados e melhorará a seleção de pacientes para implantação de cardioversor-desfibrilador implantável (CDI), melhorando a relação custo-efetividade desses dispositivos e minimizando os problemas associados e a carga sociosanitária.

Para atingir o objetivo principal, foram estabelecidos objetivos específicos primários e secundários.

MÉTODOS.

1. Características:

   Tipo: estudo clínico prospectivo, multicêntrico, estudo observacional. Centros participantes: Hospital Universitario de Salamanca, Complejo Asistencial Universitario de Burgos, Hospital Universitario San Pedro de Alcántara, Complejo Asistencial Universitario de Santiago de Compostela e Complejo Asistencial Universitario de Lugo.

   Comparação de grupos: Os dados adquiridos nos primeiros 6 meses após um IAM serão estudados para estabelecer possíveis associações com o desfecho do paciente nos primeiros 2 anos após um IAM.

   Definições:

   • TVNS: Qualquer ritmo com QRS largo de origem ventricular que termina automaticamente em 30 segundos, com frequência cardíaca acima de 100 bpm e acima de 5 batimentos.
   • SVT: Qualquer ritmo com QRS largo de origem ventricular com frequência cardíaca acima de 100 bpm, que dure mais de 30 segundos ou que precise de uma intervenção para ser finalizado.
   • TV monomórfica: todos os complexos QRS apresentam a mesma morfologia
   • TV polimórfica: a morfologia do QRS muda em qualquer batimento cardíaco.
   • Terapia apropriada: Qualquer terapia (estimulação antitaquicardia ou descarga) aplicada pelo CDI devido a uma taquicarrritmia ventricular.
   • Terapia inapropriada: Qualquer terapia com CDI que não seja devida a uma taquicarrritmia ventricular.
   • Disfunção ventricular esquerda isquêmica: A disfunção sistólica devido a uma doença arterial coronariana prévia com necrose miocárdica com demonstração prévia de pelo menos uma artéria coronária epicárdica obstruída e presença de cicatriz isquêmica na ressonância magnética com distribuição característica de realce tardio de gadolínio.

2. População do estudo: Pacientes não selecionados que sofreram infarto do miocárdio e que apresentam FEVE igual ou inferior a 40% (determinada por ecocardiografia transtorácica) no quarto dia após o evento.

   Cálculo do tamanho da amostra: O estudo visa incluir cerca de 200 pacientes com IAM. O tamanho da amostra foi estimado para um nível de confiança de 95%, definido por um coeficiente Za = 1,96 e levando em consideração uma prevalência (p) de TVNS (< 5 episódios em 6 meses) de 15% e um nível de precisão (d) de 5%. De acordo com a seguinte fórmula, em que q = 1-p:

   n = Z2 * a * p * q / d2 n = 3,84 * 0,15 * 0,85 / 0,0025 = 196 pacientes a serem incluídos.

3. Design de estudo:

   • Serão coletados dados epidemiológicos e clínicos básicos de todos os pacientes internados nos hospitais participantes após um episódio de IAM.
   • Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão serão submetidos à monitorização eletrocardiográfica contínua até a alta médica.
   • Antes da alta, será realizada uma ressonância magnética (dias 6-10 após o IAM) e após a implantação de um ILR.
   • Após a alta médica, os pacientes cadastrados transmitirão diariamente o registro do dispositivo, que será analisado por pessoal especializado. Uma intervenção ocorrerá se algum evento arrítmico for registrado seguindo as recomendações atuais da sociedade científica.
   • Os pacientes serão reavaliados 6 meses após a revascularização coronária realizada durante a internação. Essa avaliação clínica incluirá, no mínimo, o estado clínico e funcional (escala da NYHA), tratamento farmacológico e determinação da FEVE por ecocardiografia. Além disso, ILR será explantado para aquisição de cMRI. Se o paciente preencher os critérios atuais da European Society of Cardiology de acordo com os critérios de LVEF, um CDI será então implantado sem terapia de ressincronização. Se o paciente não preencher os critérios do CDI, o monitoramento da ILR continuará por mais 18 meses (2 anos após o evento do IAM). O check-up clínico periódico será realizado de acordo com os protocolos especificados pelo nosso centro. De acordo com a evidência científica, 5-10% dos indivíduos com FEVE
   • Os pacientes serão acompanhados durante os primeiros 2 anos após o IAM. Os exames periódicos serão programados de acordo com os protocolos do nosso centro. Os pacientes implantados de CDI e ILR transmitirão diariamente o registro do dispositivo que será revisado semanalmente.
   • Após 2 anos de seguimento, o ILR, naqueles pacientes sem ILR, será explantado e uma cMRI será realizada.

   Programação CDI:

   A programação de detecção e terapia será padronizada e incluirá duas zonas: Fibrilação Ventricular (FV) (Comprimento do Ciclo [CL] < 250 ms) e Taquicardia Ventricular Zona 1 (CL de 250 a 320 ms). Em ambos os casos, a detecção de taquicardia exigirá que 30 dos últimos 40 intervalos R-R tenham um CL abaixo do ponto de corte. Os episódios classificados como FV receberão uma sequência de choques de alta energia. Caso contrário, os episódios detectados na Zona 1 de Taquicardia Ventricular serão inicialmente tratados por uma única sequência de ATP (um trem de explosão de 8 pulsos a 88%). A falha de ATP será seguida de choque e, em seguida, outros choques, conforme necessário. Uma zona de monitoramento adicional (Zona de Taquicardia Ventricular 2) será programada para episódios com CL de 321 a 400 ms. Todos os dispositivos serão programados para armazenar os eletrogramas de campo distante antes do início dos episódios detectados para auxiliar na classificação do ritmo.

   Protocolo de ressonância magnética:

   Todos os pacientes serão submetidos a ressonância magnética com contraste com um scanner de 1,5 T ou 3 T. Todas as imagens serão obtidas com gating eletrocardiográfico e apneia. O estudo de ressonância magnética consistirá em imagens de precessão livre em estado estacionário da função ventricular esquerda e imagens de realce tardio do tecido cicatricial do miocárdio. As imagens de realce tardio serão obtidas 10 a 15 minutos após a injeção de 0,2 mmol/kg de gadodiamida. Imagens com realce tardio serão usadas para caracterização do infarto. O infarto e a massa de tecido heterogêneo (ou seja, zona cinza) serão quantificados por 2 métodos: 1) a largura total na metade do máximo; e 2) com base nos Desvios Padrão (DP) da intensidade do sinal do miocárdio saudável médio remoto (>2DPs definiu a massa total do infarto,>3DPs o infarto central e HT entre 2 e 3DPs).

4. Coleta de dados e análise estatística

   Coleção de dados:

   Nenhum dado pessoal será recolhido ou tratado sem autorização formal prévia. Uma vez assinado o consentimento informado, os dados serão recolhidos, armazenados e geridos de acordo com a legislação local, nacional e da UE em vigor nesta matéria. Em particular, o Regulamento (UE) 2016/679 do Parlamento Europeu e do Conselho sobre a proteção das pessoas singulares no que diz respeito ao tratamento de dados pessoais e à livre circulação desses dados será cuidadosamente cumprido. Qualquer outra questão ética que surja no âmbito do projeto será devidamente consultada e tratada pelas entidades participantes.

   Variáveis ​​clínicas:

   1. Variáveis ​​clínicas da fase de internação:

      • Data do índice AMI.
      • localização da AMI.
      • Dados demográficos: idade, sexo, profissão.
      • Peso e altura.
      • Fatores de risco cardiovascular: Hipertensão, dislipidemia, diabetes, tabagismo, obesidade, doença vascular periférica, abuso de drogas.

      • Variáveis ​​eletrocardiográficas:

        o Ritmo atrial (sinusal, fibrilação/flutter atrial, estimulado).

        • Número de ondas Q.
        • Duração do complexo QRS.
        • Presença de bloqueio completo de ramo.
      • Número de artérias coronárias epicárdicas com estenose >70%.
      • Revascularização coronária: tipo (percutâneo e cirúrgico) e artérias afetadas.
      • Incidência de TVNS durante a hospitalização.
      • FEVE medida 5-7 dias após o IAM: %.
      • Data de implantação do ILR.
      • Tratamento farmacológico na alta médica.

   2. Variáveis ​​clínicas da fase de monitoramento de ILR:

      - Incidência qualitativa (número de batimentos cardíacos, polimórfico/monomórfico) e quantitativa (número de eventos) de TVNS.

      • Classe Funcional (NYHA) e FEVE (por eco) 6 meses após a revascularização.
      • Intervenções médicas não planejadas como consequência de dados coletados do ILR nos 6 primeiros meses pós-IAM.
      • Após seis meses de monitoramento de ILR, entre os pacientes não aptos para implante de CDI, serão registrados os eventos clínicos: internação por causas cardíacas, síncope, implante de marcapasso de CDI, MSC abortada, morte cardiovascular.

   3. Variáveis ​​clínicas da fase pós-implante do CDI:

      - Data de implantação do CDI ou CID-TRC.

      • Complicações relacionadas ao implante de CDI ou CDI-TRC.
      • Eventos clínicos após implante de CDI: terapias adequadas, altas adequadas, terapias inadequadas, hospitalização por insuficiência cardíaca, morte cardiovascular.

      Variáveis ​​da gravação ILR:

      - Arritmias relevantes: pausa sinusal >3 segundos, bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, TVNS, TVS.

      • Para TVNS:

        o Dados: dia e hora.

        o Número de batidas.

        o Duração, segundos

        o Comprimento do ciclo.

        • Morfologia: monomórfica ou polimórfica.

      • Para SVT:

        o Dados: dia e hora.

        o Duração, segundos.

        o Comprimento do ciclo.

        o Morfologia: monomórfica ou polimórfica.

      Variáveis ​​de estudos de cMRI:

      - Dimensões do ventrículo esquerdo.

      • FEVE.
      • Extensão da cicatriz.
      • Extensão de cicatriz densa.
      • Extensão de tecido heterogêneo.

      Análise estatística:

      A análise estatística será realizada usando o programa SPSS 11.0 ou superior. As variáveis ​​normais e contínuas serão descritas por médias e desvios padrão, enquanto as variáveis ​​categóricas serão resumidas pelo número de pacientes e porcentagens. A comparação das variáveis ​​categóricas será realizada com o teste Qui-quadrado (ou teste exato de Fisher se n

      Machine Learning e Deep Learning:

      Devido à grande quantidade de dados a serem coletados pelo ILR durante os primeiros 6 meses após um IAM e pelo ICD/ILR até 2 anos após o IAM, uma análise de Machine Learning também será realizada para determinar a associação entre a incidência , carga e distribuição temporal de NSVTs registradas por ILRs com a ocorrência de terapias apropriadas do CDI.

      As técnicas de Machine Learning a serem utilizadas consistirão em supervisionadas desde que a variável de resposta seja identificada. Os algoritmos usuais (random forest, xgboost, SVM, etc.) serão combinados a fim de encontrar o equilíbrio entre viés e variância, evitando o overfitting dos dados disponíveis, para que o modelo possa ser generalizado com sucesso para outras populações. Nos casos em que a variável resposta é representada por poucos casos, usaremos técnicas de subamostragem e sobreamostragem, como balanceamento de bagging. Toda a análise de Machine Learning será realizada utilizando a linguagem de programação Python e bibliotecas como scikit-learn, que incluem algoritmos e técnicas próprias para o projeto.

      O projeto também adquirirá 2/3 cMRI de pacientes com implantes de CDI/ILR. Juntamente com a análise estatística acima mencionada, as imagens de cMRI serão analisadas por deep learning (redes neurais) a fim de detectar qualquer possível padrão e sua evolução. As imagens brutas podem ser um preditor confiável da evolução do paciente. Para a implementação das técnicas de deep learning serão utilizados os programas Keras e TensorFlow.