Impact pronostique des TVN après un IAM (étude TeVeO). (TeVeO)

INTRODUCTION Dans le monde, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la première cause de décès, étant responsables de près d'un décès sur trois, et comprenant des pathologies ayant un impact considérable sur la qualité de vie des patients et de leurs familles et un fardeau sociosanitaire majeur pour la santé nationale systèmes. Parmi elles, les cardiopathies ischémiques, dont principalement l'infarctus du myocarde, sont la principale cause de décès (12 à 15 % de décès dans le monde), mais avec des différences significatives entre les pays. En Espagne, comme dans d'autres pays européens, les stratégies de prévention, les interventions thérapeutiques précoces et nouvelles et les campagnes de sensibilisation sociale ont contribué à réduire le taux de mortalité par cardiopathie ischémique de 11 % en 2001 à 7,6 %. Cependant, son incidence est restée pratiquement inchangée au cours des dernières décennies en raison du fait que le bénéfice des stratégies de prévention est compromis par le vieillissement progressif de la population. Étant donné que les patients âgés sont plus à risque de développer ces maladies cardiovasculaires, l'impact et le fardeau de l'insuffisance cardiaque dans notre société devraient augmenter au cours des prochaines décennies. De nos jours, environ 30 % des patients atteints d'un infarctus aigu du myocarde (IAM) meurent avant d'atteindre l'hôpital. Parmi les survivants, les séquelles potentiellement mortelles sont très fréquentes et expliquent les altérations secondaires de la stimulation cardiaque, principalement la tachycardie ventriculaire (TV) et la contractilité entraînant une insuffisance cardiaque. La TV peut également être présentée comme une conséquence d'autres pathologies, mais une altération cardiaque consécutive à un IAM est la cause sous-jacente chez la plupart des patients et elle est souvent mal tolérée, entraînant une mort cardiaque subite (SCD) chez jusqu'à 30 % des survivants d'un IAM. Aujourd'hui, la drépanocytose représente un problème important pour les systèmes de santé nationaux et on s'attend à ce qu'il s'aggrave dans la future société européenne en raison du vieillissement de la population.

Selon la durée des épisodes, la TV peut être classée comme non soutenue, lorsque le rythme altéré s'arrête d'elle-même dans les 30 secondes, et maintenue si elle dure plus de 30 secondes. Alors que les TV non soutenues (TVNS) sont souvent asymptomatiques, les TV soutenues (TSV) sont potentiellement mortelles et conduisent à la drépanocytose par déstabilisation hémodynamique, choc ou fibrillation ventriculaire et une intervention est généralement nécessaire pour arrêter l'arythmie.

Les interventions pour éviter la SCD après une TSV sont basées sur la restauration du rythme sinusal dès que possible. Par conséquent, les stratégies préventives avec défibrillateur automatique implantable (DAI) sont la meilleure option clinique pour certains patients à risque plus élevé de développer une TV entraînant des événements potentiellement mortels et, en fait, son implantation peut les sauver de la SCD. Certains patients plus susceptibles de souffrir de STV après un IAM sont ceux qui ont des antécédents de SVT, de TV mal tolérée ou de SCD avorté. La prévention d'une TV mortelle supplémentaire par l'implantation d'un DAI, une stratégie connue sous le nom de prévention secondaire, s'est avérée bénéfique par le biais de 3 essais cliniques précoces différents, même en comparaison avec des médicaments antiarythmiques. L'ensemble des preuves a clairement démontré que l'IDC réduit la mortalité globale et arythmique et, par conséquent, son implantation est désormais une recommandation de classe I dans les directives internationales pour les patients atteints de SCD avorté ou de TV potentiellement mortelle. En revanche, malgré le fait que les TVN soient le plus souvent asymptomatiques, elles précèdent souvent les TVS surtout lorsqu'elles sont récurrentes et monomorphes comme expression d'une dysfonction ventriculaire importante. Ces NSVT sont la manifestation clinique d'un substrat arythmogène sous-jacent et de l'état d'activation des facteurs déclenchants. En fait, notre groupe a publié que la quantité de NSVT est associée au risque d'événements cliniquement pertinents à moyen et à long terme, en particulier avec le risque de développer une TV mal tolérée et potentiellement mortelle. Plusieurs études cliniques prospectives multicentriques ont démontré que l'implantation d'un DAI améliore la survie globale des patients à haut risque de développer un premier épisode de TVS après IAM, stratégie dite de prévention primaire. En conclusion générale, la mortalité est réduite d'environ 20 à 30 % et principalement en raison de l'avortement SCD. Bien que différentes approches aient été envisagées pour identifier les patients à risque plus élevé, à ce jour, les preuves scientifiques ne soutiennent que la sélection des candidats ICD pour la prévention primaire selon les critères suivants : a) fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et b) classe fonctionnelle par le Échelle de la New York Heart Association (NYHA), toutes deux mesurées entre 1 et 6 mois après l'IAM et sous traitement pharmacologique optimal avec des médicaments antiarythmiques. Cependant, différentes directives ne s'accordent pas sur le seuil de FEVG pour sélectionner l'implantation primaire d'un DAI, mais il est généralement admis qu'un bénéfice est obtenu chez les patients de classe fonctionnelle I-III et de FEVG

Cependant, les dispositifs ICD ne produisent pas toujours des avantages. D'une part, l'apparition d'une TVS létale n'est pas empêchée, juste interrompue, et l'implantation précoce d'un DAI après un IAM ne se traduit pas par un meilleur résultat pronostique pour le patient. En effet, dans l'étude MADIT-II, les DCI n'ont produit une réduction de la mortalité que chez les patients implantés au-delà de 18 mois après l'IAM. D'autre part, le dispositif ne répond au traitement d'une TV que chez un patient sur 10 implanté en prévention primaire. En outre, l'implantation d'un DCI nécessite une chirurgie invasive qui implique la possibilité d'avoir une complication chirurgicale et des infections post-procédurales chez jusqu'à 3 % des patients, nécessitant parfois de retirer le DCI et de le remplacer une fois l'infection guérie. Un dysfonctionnement de l'IDC et des chocs inappropriés délivrés par l'appareil en l'absence d'arythmie potentiellement mortelle sont des problèmes supplémentaires qui peuvent se présenter après la chirurgie. Par conséquent, l'implantation et la gestion du dispositif représentent un coût économique élevé, avec une charge importante pour les systèmes de santé nationaux et, malgré le fait que des avantages évidents sont observés, la sélection des patients pour la prévention primaire de la TV par l'implantation d'IDC devrait être étudiée plus avant afin de premièrement maximiser le rapport coût-efficacité du dispositif et deuxièmement minimiser autant que possible les complications associées et la charge sociosanitaire.

Les enregistreurs à boucle implantable (ILR) sont de petits dispositifs implantés par voie sous-cutanée nécessitant une procédure peu invasive et fonctionnant comme un Holter à long terme, surveillant le rythme cardiaque du patient 24 heures sur 24 pour détecter les arythmies. Les ILR sont compatibles avec les systèmes de surveillance à distance (RMS), permettant aux patients d'envoyer quotidiennement les informations enregistrées par l'appareil au centre de santé en utilisant simplement une ligne téléphonique conventionnelle. Ces informations peuvent être immédiatement analysées par le médecin, ce qui permet d'adopter rapidement les mesures appropriées en fonction de la situation clinique du patient, ce qui contribue à réduire la morbidité et la mortalité. En raison de leur innocuité et de leur efficacité, les ILR sont un outil précieux pour le diagnostic de différentes manifestations cliniques suspectées d'avoir une origine cardiaque. Cependant, à ce jour, ils n'ont pas été systématiquement utilisés pour détecter les NSVT chez les patients après un IAM, ni dans leur stratification pronostique, il reste donc à démontrer la viabilité de cette stratégie qui pourrait améliorer la sélection des patients pour l'implantation d'un DAI. Par le biais du suivi de l'ILR, le projet TeVeO vise à caractériser qualitativement et quantitativement les TVN survenant au cours des 6 premiers mois après un IAM, en établissant l'importance relative des deux principaux facteurs influençant les mécanismes arythmogènes pouvant être à l'origine d'une TV potentiellement létale : le substrat et les déclencheurs, ce qui nous permettra d'avancer dans le traitement et la prévention appropriés de ces événements potentiellement mortels grâce à la stratification des patients. Le substrat de TV après IAM est le tissu cicatriciel, dont l'extension et l'hétérogénéité augmentent le risque. Des études antérieures ont démontré que la caractérisation des cicatrices par imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRMc) fournit des informations supplémentaires à la FEVG et à la classe fonctionnelle pour identifier les patients à risque arythmique plus élevé. Cependant, peu de données sont disponibles concernant le substrat sous-jacent et son évolution dans l'IAM chronique avec NSVT. Par conséquent, en plus de la surveillance de l'ILR, l'étude TeVeO évaluera le tissu cicatriciel par IRMc en essayant d'identifier d'autres marqueurs prédictifs associés à un risque accru de développer une SVT après un IAM.

HYPOTHÈSE Le projet est fondé sur l'hypothèse principale selon laquelle les tachycardies ventriculaires non soutenues (NSVT) qui surviennent spontanément au cours des 6 premiers mois après un IAM peuvent prédire les résultats fonctionnels à court et à long terme, en particulier le risque de subir une TV potentiellement mortelle. Par conséquent, l'étude de ces événements arythmiques peut contribuer à la stratification des patients et aider à développer de nouvelles améliorations pour leur prise en charge.

Le projet TeVeO suppose l'hypothèse complémentaire suivante pour l'étude du NSVT suite à un AMI :

• Les enregistreurs à boucle implantable (ILR) sont capables de détecter avec précision les NSVT que les patients ont soumis à l'expérience de revascularisation coronarienne après la sortie médicale et pendant les 6 premiers mois après un infarctus aigu du myocarde (IAM).
• Il existe des différences dans le substrat arythmogène des patients présentant un NSVT dans les 6 premiers mois après un IAM avec diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) qui peuvent être déterminées par l'étude du tissu cicatriciel par IRM cardiaque (IRMc).

OBJECTIFS L'objectif principal de l'étude TeVeO est de caractériser qualitativement et quantitativement les NSVT qui surviennent au cours des 6 premiers mois après un IAM chez les patients avec une FEVG ≤ 40 %, et de discriminer les risques à court et à long terme de développer des événements arythmiques potentiellement mortels , qui contribuera à adapter le traitement et la prévention des patients en fonction des risques identifiés et améliorera la sélection des patients pour l'implantation d'un défibrillateur automatique implantable (DCI), améliorant le rapport coût-efficacité de ces dispositifs et minimisant les problèmes associés et la charge sociosanitaire.

Pour atteindre l'objectif principal, des objectifs spécifiques primaires et secondaires ont été établis.

MÉTHODES.

1. Les caractéristiques:

   Type : étude clinique prospective, multicentrique, étude observationnelle. Centres participants : Hospital Universitario de Salamanca, Complejo Asistencial Universitario de Burgos, Hospital Universitario San Pedro de Alcántara, Complejo Asistencial Universitario de Santiago de Compostela et Complejo Asistencial Universitario de Lugo.

   Groupes de comparaison : les données acquises au cours des 6 premiers mois suivant un IAM seront étudiées afin d'établir des associations possibles avec l'évolution du patient au cours des 2 premières années suivant un IAM.

   Définitions :

   • NSVT : Tout rythme avec un QRS large d'origine ventriculaire qui s'auto-termine dans les 30 secondes, avec une fréquence cardiaque supérieure à 100 bpm et supérieure à 5 battements.
   • TSV : Tout rythme avec un QRS large d'origine ventriculaire avec une fréquence cardiaque supérieure à 100 bpm, qui dure plus de 30 secondes ou qui nécessite une intervention pour se terminer.
   • TV monomorphe : tous les complexes QRS présentent la même morphologie
   • VT polymorphe : la morphologie du QRS change à chaque battement de cœur.
   • Thérapie appropriée : Toute thérapie (stimulation ou décharge antitachycardique) appliquée par un DAI en raison d'une tachycarrythmie ventriculaire.
   • Thérapie inappropriée : Toute thérapie par DAI qui n'est pas due à une tachycarrythmie ventriculaire.
   • Dysfonction ventriculaire gauche ischémique : la dysfonction systolique due à une maladie coronarienne antérieure avec nécrose myocardique avec démonstration antérieure d'au moins une artère coronaire épicardique obstruée et présence d'une cicatrice ischémique en IRM avec distribution caractéristique du rehaussement tardif du gadolinium.

2. Population étudiée : Patients non sélectionnés ayant subi un infarctus du myocarde et ayant une FEVG égale ou inférieure à 40 % (déterminée par échocardiographie transthoracique) au quatrième jour après l'événement.

   Calcul de la taille de l'échantillon : L'étude vise à inclure environ 200 patients IAM. La taille de l'échantillon a été estimée pour un niveau de confiance de 95 %, défini par un coefficient Za = 1,96 et en tenant compte d'une prévalence (p) de TVN (< 5 épisodes en 6 mois) de 15 % et d'un niveau de précision (d) de 5 %. D'après la formule suivante, dans laquelle q = 1-p :

   n = Z2 * a * p * q / d2 n = 3,84 * 0,15 * 0,85 / 0,0025 = 196 patients à inclure.

3. Étudier le design:

   • Les données épidémiologiques et cliniques de base de tous les patients hospitalisés dans les hôpitaux participants après un épisode d'IAM seront recueillies.
   • Les patients remplissant les critères d'inclusion et d'exclusion seront soumis à une surveillance électrocardiographique continue jusqu'à leur sortie médicale.
   • Avant la sortie, une IRMc (jours 6 à 10 après l'IAM) sera réalisée et après l'implantation d'un ILR.
   • Après la sortie médicale, les patients inscrits transmettront quotidiennement le registre de l'appareil, qui sera analysé par du personnel spécialisé. Une intervention aura lieu si un événement arythmique est enregistré suivant les recommandations en vigueur de la société scientifique.
   • Les patients seront réévalués 6 mois après la revascularisation coronaire réalisée pendant l'hospitalisation. Cette évaluation clinique comprendra, au minimum, l'état clinique et fonctionnel (échelle NYHA), le traitement pharmacologique et la détermination de la FEVG par échocardiographie. En outre, l'ILR sera explanté pour l'acquisition par IRMc. Si le patient remplit les critères actuels de la Société Européenne de Cardiologie selon les critères LVEF, un DAI sera alors implanté sans thérapie de resynchronisation. Si le patient ne remplit pas les critères de l'ICD, la surveillance ILR se poursuivra pendant 18 mois supplémentaires (2 ans après l'événement IAM). Un contrôle clinique périodique aura lieu selon les protocoles spécifiés par notre centre. Selon les preuves scientifiques, 5 à 10 % des sujets atteints de FEVG
   • Les patients seront suivis pendant les 2 premières années après l'IAM. Des contrôles périodiques seront programmés selon les protocoles de notre centre. Les patients implantés ICD et ILR transmettront quotidiennement le registre de l'appareil qui sera révisé chaque semaine.
   • Après les 2 ans de suivi, l'ILR, chez les patients sans ILR, sera explanté et une IRMc sera réalisée.

   Programmation ICD :

   La programmation de la détection et de la thérapie sera standardisée et comprendra deux zones : Fibrillation ventriculaire (FV) (Longueur de cycle [CL] < 250 ms) et Tachycardie ventriculaire Zone 1 (CL de 250 à 320 ms). Dans les deux cas, la détection de la tachycardie nécessitera que 30 des 40 derniers intervalles R-R aient un CL inférieur au point de coupure. Les épisodes classés comme FV recevront une séquence de chocs à haute énergie. Dans le cas contraire, les épisodes détectés dans la zone 1 de tachycardie ventriculaire seront initialement traités par une seule séquence ATP (un train de rafale de 8 impulsions à 88 %). L'échec de l'ATP sera suivi d'un choc, puis d'autres chocs si nécessaire. Une zone de surveillance supplémentaire (Zone Tachycardie Ventriculaire 2) sera programmée pour les épisodes avec un CL de 321 à 400 ms. Tous les appareils seront programmés pour stocker les électrogrammes en champ lointain avant le début des épisodes détectés afin d'aider à la classification du rythme.

   Protocole IRM :

   Tous les patients subiront une IRM à contraste amélioré avec un scanner 1,5 T ou 3 T. Toutes les images seront obtenues avec synchronisation électrocardiographique et apnée. L'étude IRM consistera en une imagerie ciné de précession libre à l'état d'équilibre de la fonction ventriculaire gauche et une imagerie de rehaussement tardif du tissu cicatriciel myocardique. Les images de rehaussement tardif seront obtenues 10 à 15 min après une injection de 0,2 mmol/kg de gadodiamide. Les images améliorées tardivement seront utilisées pour la caractérisation de l'infarctus. La masse des tissus infarctus et hétérogènes (c'est-à-dire la zone grise) sera quantifiée par 2 méthodes : 1) la pleine largeur à mi-hauteur ; et 2) sur la base des écarts-types (SD) de l'intensité du signal du myocarde sain moyen à distance (> 2SD défini la masse totale de l'infarctus,> 3SD l'infarctus central et HT entre 2 et 3 SD).

4. Collecte de données et analyse statistique

   Collecte de données:

   Aucune donnée personnelle ne sera collectée ou traitée sans autorisation formelle préalable. Une fois le consentement éclairé signé, les données seront collectées, stockées et gérées conformément à la législation locale, nationale et européenne en vigueur en la matière. En particulier, le règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil relatif à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données sera scrupuleusement respecté. Toute autre question éthique pouvant survenir dans le cadre du projet sera dûment consultée et traitée par les entités participantes.

   Variables cliniques :

   1. Variables cliniques de la phase d'hospitalisation :

      • Date de l'indice AMI.
      • Localisation de l'AMI.
      • Données démographiques : âge, sexe, profession.
      • Poids et taille.
      • Facteurs de risque cardiovasculaire : Hypertension, dyslipémie, diabète, tabagisme, obésité, maladie vasculaire périphérique, toxicomanie.

      • Variables électrocardiographiques :

        o Rythme auriculaire (sinus, fibrillation/flutter auriculaire, stimulation).

        • Nombre d'ondes Q.
        • Durée du complexe QRS.
        • Présence d'un bloc de branche complet.
      • Nombre d'artères coronaires épicardiques présentant une sténose > 70 %.
      • Revascularisation coronaire : type (percutanée et chirurgicale) et artères atteintes.
      • Incidence des TVN pendant l'hospitalisation.
      • FEVG mesurée 5 à 7 jours après l'AMI : %.
      • Date d'implantation de l'ILR.
      • Traitement pharmacologique à la sortie médicale.

   2. Variables cliniques de la phase de surveillance de l'ILR :

      - Incidence qualitative (nombre de battements cardiaques, polymorphe/monomorphe) et quantitative (nombre d'événements) des NSVT.

      • Classe fonctionnelle (NYHA) et FEVG (par écho) 6 mois après revascularisation.
      • Interventions médicales non planifiées à la suite de données recueillies à partir de l'ILR dans les 6 premiers mois post-AMI.
      • Après six mois de suivi ILR, chez les patients non aptes à l'implantation DAI, les événements cliniques seront enregistrés : hospitalisation pour causes cardiaques, syncope, stimulateur cardiaque d'implantation DAI, SCD avorté, décès cardiovasculaire.

   3. Variables cliniques de la phase d'implantation post-ICD :

      - Date d'implantation ICD ou ICD-TRC.

      • Complications liées à l'implant ICD ou ICD-TRC.
      • Événements cliniques après l'implantation d'un DAI : thérapies appropriées, congés appropriés, thérapies inappropriées, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, décès cardiovasculaire.

      Variables de l'enregistrement ILR :

      - Arythmies concernées : pause sinusale > 3 secondes, bloc AV du deuxième ou du troisième degré, NSVT, SVT.

      • Pour NSVT :

        o Données : jour et heure.

        o Nombre de battements.

        o Durée, secondes

        o Durée du cycle.

        • Morphologie : monomorphe ou polymorphe.

      • Pour SVT :

        o Données : jour et heure.

        o Durée, secondes.

        o Durée du cycle.

        o Morphologie : monomorphe ou polymorphe.

      Variables des études IRMc :

      - Dimensions ventriculaire gauche.

      • LVEF.
      • Extension de cicatrice.
      • Extension de cicatrice dense.
      • Extension de tissu hétérogène.

      Analyses statistiques:

      L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du programme SPSS 11.0 ou ultérieur. Les variables normales et continues seront décrites par des moyennes et des écarts-types, tandis que les variables catégorielles seront résumées par le nombre de patients et les pourcentages. La comparaison des variables catégorielles sera effectuée avec le test du chi carré (ou le test exact de Fisher si n

      Apprentissage automatique et apprentissage profond :

      En raison de la grande quantité de données à collecter par l'ILR au cours des 6 premiers mois après un AMI et par l'ICD/ILR jusqu'à 2 ans après l'AMI, une analyse d'apprentissage automatique sera également effectuée pour déterminer l'association entre l'incidence , le fardeau et la distribution temporelle des NSVT enregistrés par les ILR avec la survenue de thérapies appropriées au DCI.

      Les techniques de Machine Learning à utiliser consisteront en supervisé puisque la variable de réponse est identifiée. Les algorithmes habituels (forêt aléatoire, xgboost, SVM, etc.) seront combinés afin de trouver l'équilibre entre biais et variance, en évitant de sur-ajuster les données disponibles, afin que le modèle puisse être généralisé avec succès à d'autres populations. Dans les cas où la variable de réponse est représentée par quelques cas, nous utiliserons des techniques de sous-échantillonnage et de suréchantillonnage telles que l'équilibrage des sacs. Toutes les analyses d'apprentissage automatique seront effectuées à l'aide du langage de programmation Python et de bibliothèques telles que scikit-learn, qui incluent des algorithmes et des techniques appropriés pour le projet.

      Le projet acquerra également 2/3 cMRI de patients implantés ICD/ILR. Parallèlement à l'analyse statistique susmentionnée, les images IRMc seront analysées par apprentissage profond (réseaux de neurones) afin de détecter tout schéma possible et son évolution. Les images brutes pourraient être un prédicteur fiable de l'évolution du patient. Pour la mise en œuvre des techniques d'apprentissage en profondeur, les programmes Keras et TensorFlow seront utilisés.