Impacto pronóstico de las TVNS tras un IAM (estudio TeVeO). (TeVeO)

INTRODUCCIÓN A nivel mundial, las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la primera causa de muerte, siendo responsables de casi uno de cada tres fallecimientos, e incluyen patologías con un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias y una importante carga sociosanitaria para la salud nacional sistemas Entre ellas, las cardiopatías isquémicas, incluido principalmente el infarto de miocardio, son la principal causa de muerte (12-15% de muertes a nivel mundial), pero con diferencias significativas entre países. En España, y del mismo modo en otras naciones europeas, las estrategias de prevención, las intervenciones terapéuticas tempranas y novedosas y las campañas de sensibilización social han contribuido a reducir la tasa de mortalidad por cardiopatía isquémica del 11% en 2001 al 7,6%. Sin embargo, su incidencia se ha mantenido prácticamente inalterada en las últimas décadas debido a que el beneficio de las estrategias de prevención se está viendo socavado por el progresivo envejecimiento de la población. Dado que los pacientes mayores tienen un mayor riesgo de desarrollar estas enfermedades cardiovasculares, se espera que el impacto y la carga de la insuficiencia cardíaca en nuestra sociedad aumenten durante las próximas décadas. Actualmente, aproximadamente el 30% de los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) fallecen antes de llegar al hospital. Entre los sobrevivientes, las secuelas que amenazan la vida son muy comunes y dan cuenta de alteraciones secundarias en el ritmo cardíaco, principalmente taquicardia ventricular (TV) y contractilidad que lleva a insuficiencia cardíaca. La TV también puede presentarse como consecuencia de otras patologías, pero la alteración cardiaca posterior al IAM es la causa subyacente en la mayoría de los pacientes y, a menudo, es mal tolerada y conduce a la muerte súbita cardiaca (MSC) hasta en el 30% de los sobrevivientes del IAM. En la actualidad, la MSC representa un problema relevante para los sistemas nacionales de salud y se espera que se agrave en la futura sociedad europea debido al envejecimiento de la población.

De acuerdo con la duración de los episodios, la TV puede clasificarse como no sostenida, cuando la alteración del ritmo se autotermina dentro de los 30 segundos, y sostenida si dura más de 30 segundos. Mientras que la TV no sostenida (NSVT) suele ser asintomática, la TV sostenida (TSV) es potencialmente letal y conduce a SCD por desestabilización hemodinámica, shock o fibrilación ventricular y, por lo general, se requiere una intervención para detener la arritmia.

Las intervenciones para evitar la MSC tras la TSV se basan en restablecer el ritmo sinusal lo antes posible. Por lo tanto, las estrategias preventivas con desfibrilador automático implantable (DCI) son la mejor opción clínica para determinados pacientes con mayor riesgo de desarrollar TV que provoquen eventos potencialmente mortales y, de hecho, su implantación puede rescatarlos de la MSC. Algunos pacientes más propensos a sufrir STV tras un IAM son aquellos con historia previa de SVT, TV mal tolerada o MSC abortada previa. La prevención de una TV letal adicional mediante la implantación de un DAI, una estrategia conocida como prevención secundaria, demostró ser beneficiosa a través de 3 ensayos clínicos iniciales diferentes, incluso cuando se comparó con fármacos antiarrítmicos. La evidencia general demostró claramente que los CDI reducen la muerte global y arrítmica y, por lo tanto, su implantación es ahora una recomendación de clase I en las guías internacionales para pacientes con MSC abortada o TV potencialmente letal. Por otro lado, a pesar de que las TVNS suelen ser asintomáticas, suelen preceder a las TVS, especialmente cuando son recurrentes y monomórficas como expresión de una disfunción ventricular importante. Estos NSVT son la manifestación clínica de un sustrato arritmogénico subyacente y del estado de activación de los factores desencadenantes. De hecho, nuestro grupo ha publicado que la cantidad de TVNS se asocia con el riesgo de eventos clínicamente relevantes a medio y largo plazo, especialmente con el riesgo de desarrollar una TV mal tolerada y potencialmente letal. Varios estudios clínicos prospectivos multicéntricos han demostrado que el implante de DAI mejora la supervivencia global de los pacientes con alto riesgo de desarrollar un primer episodio de TSV tras un IAM, estrategia conocida como prevención primaria. Como conclusión general, la mortalidad se reduce alrededor de un 20-30% y principalmente debido al aborto por MSC. Aunque se han considerado diferentes abordajes para identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo, hasta la fecha, la evidencia científica solo respalda la selección de DAI candidatos a prevención primaria de acuerdo con los siguientes criterios: a) fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y b) clase funcional según el Escala de la New York Heart Association (NYHA), ambas medidas entre 1-6 meses después del IAM y bajo tratamiento farmacológico óptimo con fármacos antiarrítmicos. Sin embargo, diferentes guías no coinciden en el umbral de FEVI para seleccionar el implante primario de DAI, pero generalmente se acepta que se obtiene un beneficio en pacientes con clase funcional I-III y FEVI

Sin embargo, los dispositivos ICD no siempre producen beneficios. Por un lado, la aparición de una TSV letal no se previene, sino que se aborta, y el implante de DAI precozmente tras el IAM no se traduce en un mejor resultado pronóstico para el paciente. De hecho, en el estudio MADIT-II, los DAI solo produjeron una mortalidad reducida en pacientes implantados más allá de los 18 meses después del IAM. Por otro lado, el dispositivo solo responde para tratar una TV en uno de cada 10 pacientes implantados en prevención primaria. Además, el implante de DAI requiere una cirugía invasiva lo que implica la posibilidad de tener una complicación quirúrgica e infecciones post-procedimiento hasta en un 3% de los pacientes, requiriendo en ocasiones retirar el DAI y reponerlo una vez curada la infección. El mal funcionamiento del IDC y las descargas inapropiadas administradas por el dispositivo cuando no existe una arritmia potencialmente mortal son problemas adicionales que pueden presentarse después de la cirugía. Por tanto, el implante y manejo de dispositivos supone un coste económico elevado, con una carga relevante para los sistemas nacionales de salud y, a pesar de que se observan claros beneficios, la selección de pacientes para la prevención primaria de TV mediante el implante de CDI debería seguir estudiándose con el fin de en primer lugar, maximizar la rentabilidad del dispositivo y, en segundo lugar, minimizar al máximo las complicaciones asociadas y la carga sociosanitaria.

Los registradores de bucle implantables (ILR) son pequeños dispositivos que se implantan por vía subcutánea que requieren un procedimiento mínimamente invasivo y funcionan como un Holter a largo plazo, monitoreando el ritmo cardíaco del paciente las 24 horas del día para detectar arritmias. Los ILR son compatibles con los sistemas de monitorización remota (RMS), lo que permite a los pacientes enviar diariamente la información registrada por el dispositivo al centro de salud simplemente utilizando un teléfono fijo convencional. Esta información puede ser analizada inmediatamente por el médico, lo que permite adoptar rápidamente las medidas adecuadas según la situación clínica del paciente, lo que contribuye a reducir la morbimortalidad. Por su seguridad y eficacia, los RLI son una valiosa herramienta para el diagnóstico de diferentes manifestaciones clínicas con sospecha de origen cardíaco. Sin embargo, hasta la fecha no se han utilizado de forma sistemática para detectar TVNS en pacientes tras un IAM, ni en su estratificación pronóstica, por lo que queda por demostrar la viabilidad de esta estrategia que podría resultar en una mejor selección de pacientes para el implante de DAI. A través de la monitorización de ILR, el proyecto TeVeO tiene como objetivo caracterizar cualitativa y cuantitativamente las TVNS que se producen durante los primeros 6 meses tras un IAM, estableciendo la importancia relativa de los dos principales factores que influyen en los mecanismos arritmogénicos que pueden originar una TV potencialmente letal: sustrato y desencadenantes, lo que nos permitirá avanzar en el tratamiento adecuado y la prevención de estos eventos vitales a través de la estratificación de los pacientes. El sustrato de la TV tras un IAM es el tejido cicatricial, cuya extensión y heterogeneidad aumentan el riesgo. Estudios previos han demostrado que la caracterización de cicatrices por resonancia magnética cardíaca (cMRI) proporciona información adicional sobre la FEVI y la clase funcional para identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo arrítmico. Sin embargo, se dispone de pocos datos sobre el sustrato subyacente y su evolución en el IAM crónico con TVNS. Por lo tanto, además de la monitorización de ILR, el estudio TeVeO evaluará el tejido cicatricial mediante cMRI para intentar identificar otros marcadores predictivos asociados con un mayor riesgo de desarrollar TSV después de un IAM.

HIPÓTESIS El proyecto se basa en el supuesto principal de que las taquicardias ventriculares no sostenidas (TVNS) que ocurren espontáneamente durante los primeros 6 meses después de un IAM pueden predecir el resultado funcional a corto y largo plazo, específicamente el riesgo de experimentar una TV potencialmente letal. Por lo tanto, el estudio de estos eventos arrítmicos puede contribuir a la estratificación de los pacientes y ayudar a desarrollar mejoras adicionales para su manejo.

El proyecto TeVeO asume la siguiente hipótesis adicional para el estudio del NSVT después de un IAM:

• Los registradores de bucle implantables (ILR) son capaces de detectar con precisión los NSVT que los pacientes sometidos a un experimento de revascularización coronaria después del alta médica y durante los primeros 6 meses después de un infarto agudo de miocardio (IAM).
• Existen diferencias en el sustrato arritmogénico de los pacientes que presentan TVNS en los 6 primeros meses tras un IAM con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) deprimida que pueden determinarse mediante el estudio del tejido cicatricial mediante RM cardiaca (RMc).

OBJETIVOS El principal objetivo del estudio TeVeO es caracterizar cualitativa y cuantitativamente las TVNS que se producen durante los primeros 6 meses tras un IAM en pacientes con FEVI ≤ 40%, y discriminar los riesgos a corto y largo plazo de desarrollar eventos arrítmicos potencialmente letales , que contribuirá a adaptar el tratamiento y la prevención de los pacientes en función de los riesgos identificados y mejorará la selección de pacientes para el implante de un desfibrilador automático implantable (DCI), mejorando la rentabilidad de estos dispositivos y minimizando los problemas asociados y la carga sociosanitaria.

Para lograr el propósito principal, se han establecido objetivos específicos primarios y secundarios.

MÉTODOS.

1. Características:

   Tipo: estudio clínico prospectivo, multicéntrico, estudio observacional. Centros participantes: Hospital Universitario de Salamanca, Complejo Asistencial Universitario de Burgos, Hospital Universitario San Pedro de Alcántara, Complejo Asistencial Universitario de Santiago de Compostela y Complejo Asistencial Universitario de Lugo.

   Comparación de grupos: Se estudiarán los datos adquiridos dentro de los primeros 6 meses después de un IAM para establecer posibles asociaciones con la evolución del paciente en los primeros 2 años después de un IAM.

   Definiciones:

   • NSVT: Cualquier ritmo con un QRS ancho de origen ventricular que se autotermina dentro de los 30 segundos, con una frecuencia cardíaca superior a 100 lpm y más de 5 latidos.
   • TSV: Cualquier ritmo con QRS ancho de origen ventricular con una frecuencia cardíaca superior a 100 lpm, que dure más de 30 segundos o que necesite una intervención para finalizar.
   • TV monomórfica: Todos los complejos QRS presentan la misma morfología
   • TV polimórfica: Cambios en la morfología del QRS en cualquier latido del corazón.
   • Terapia adecuada: Cualquier terapia (estimulación o descarga antitaquicardia) aplicada por DAI debido a una taquiarritmia ventricular.
   • Terapia inapropiada: cualquier terapia con DAI que no se deba a una taquiarritmia ventricular.
   • Disfunción ventricular izquierda isquémica: La disfunción sistólica debida a una enfermedad arterial coronaria previa con necrosis miocárdica con demostración previa de al menos una arteria coronaria epicárdica obstruida, y presencia de cicatriz isquémica en RM con distribución característica de realce tardío de gadolinio.

2. Población de estudio: Pacientes no seleccionados que hayan sufrido un infarto de miocardio y que presenten una FEVI igual o inferior al 40% (determinada por ecocardiografía transtorácica) al cuarto día del evento.

   Cálculo del tamaño de la muestra: el estudio pretende incluir alrededor de 200 pacientes con IAM. El tamaño de la muestra se ha estimado para un nivel de confianza del 95%, definido por un coeficiente Za = 1,96 y teniendo en cuenta una prevalencia (p) de TVNS (< 5 episodios en 6 meses) del 15% y un nivel de precisión (d) de 5%. De acuerdo con la siguiente fórmula, en la que q = 1-p:

   n = Z2 * a * p * q / d2 n = 3,84 * 0,15 * 0,85 / 0,0025 = 196 pacientes a incluir.

3. Diseño del estudio:

   • Se recogerán datos epidemiológicos y clínicos básicos de todos los pacientes hospitalizados en los hospitales participantes tras un episodio de IAM.
   • Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión serán sometidos a monitoreo electrocardiográfico continuo hasta el alta médica.
   • Antes del alta se realizará una resonancia magnética (días 6-10 después del IAM) y después se implantará una ILR.
   • Luego del alta médica, los pacientes inscritos transmitirán diariamente el registro del dispositivo, el cual será analizado por personal especializado. Se realizará una intervención si se registra algún evento arrítmico siguiendo las recomendaciones vigentes de la sociedad científica.
   • Los pacientes serán reevaluados 6 meses después de la revascularización coronaria realizada durante la hospitalización. Esta evaluación clínica incluirá, al menos, el estado clínico y funcional (escala NYHA), el tratamiento farmacológico y la determinación de la FEVI por ecocardiografía. Además, ILR se explantará a la adquisición de cMRI. Si el paciente cumple los criterios actuales de la Sociedad Europea de Cardiología según los criterios de FEVI, se le implantará un DAI sin terapia de resincronización. Si el paciente no cumple con los criterios del DAI, se continuará con el monitoreo de RLI por 18 meses más (2 años después del evento de IAM). Se realizarán controles clínicos periódicos según los protocolos especificados por nuestro centro. Según la evidencia científica, el 5-10% de los sujetos con FEVI
   • Los pacientes serán seguidos durante los 2 primeros años tras el IAM. Se programarán revisiones periódicas según los protocolos de nuestro centro. Los pacientes con DAI e ILR implantados transmitirán diariamente el registro del dispositivo que será revisado semanalmente.
   • Después de los 2 años de seguimiento, se explantará el RLI, en aquellos pacientes sin RLI, y se realizará una resonancia magnética nuclear (cMRI).

   Programación CIE:

   La programación de detección y terapia será estandarizada e incluirá dos zonas: Fibrilación Ventricular (FV) (Duración del Ciclo [CL] < 250 ms) y Taquicardia Ventricular Zona 1 (CL de 250 a 320 ms). En ambos casos la detección de taquicardia requerirá que 30 de los últimos 40 intervalos R-R hayan tenido un CL por debajo del punto de corte. Los episodios clasificados como FV recibirán una secuencia de descargas de alta energía. En caso contrario, los episodios detectados en la Zona 1 de Taquicardia Ventricular serán tratados inicialmente con una sola secuencia ATP (un tren de ráfagas de 8 pulsos al 88%). El ATP fallido será seguido por una descarga y luego otras descargas según sea necesario. Se programará una zona de monitorización adicional (Zona de Taquicardia Ventricular 2) para episodios con un CL de 321 a 400 ms. Todos los dispositivos se programarán para almacenar los electrogramas de campo lejano antes del inicio de los episodios detectados para ayudar en la clasificación del ritmo.

   Protocolo de resonancia magnética:

   Todos los pacientes se someterán a una resonancia magnética con contraste con un escáner de 1,5 T o 3 T. Todas las imágenes se obtendrán con activación electrocardiográfica y contención de la respiración. El estudio de resonancia magnética consistirá en imágenes de precesión libre de estado estacionario de cine de la función ventricular izquierda e imágenes de realce tardío del tejido cicatricial del miocardio. Las imágenes de realce tardío se obtendrán de 10 a 15 minutos después de una inyección de 0,2 mmol/kg de gadodiamida. Las imágenes mejoradas tardíamente se utilizarán para la caracterización del infarto. La masa de tejido heterogéneo e infarto (es decir, zona gris) se cuantificará mediante 2 métodos: 1) el ancho total a la mitad del máximo; y 2) sobre la base de las desviaciones estándar (SD) de la intensidad de la señal del miocardio sano medio remoto (> 2 SD definieron la masa total del infarto,> 3 SD el infarto central y HT entre 2 y 3 SD).

4. Recopilación de datos y análisis estadístico

   Recopilación de datos:

   No se recopilarán ni procesarán datos personales sin una autorización formal previa. Una vez firmado el consentimiento informado, los datos serán recogidos, almacenados y gestionados de acuerdo con la legislación local, nacional y comunitaria vigente en esta materia. En particular, se dará estricto cumplimiento al Reglamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo y del Consejo relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos. Cualquier otra cuestión ética que pueda surgir dentro del proyecto será debidamente consultada y abordada por las entidades participantes.

   Variables clínicas:

   1. Variables clínicas de la fase de hospitalización:

      • Fecha del índice AMI.
      • ubicación AMI.
      • Datos demográficos: edad, sexo, profesión.
      • Peso y altura.
      • Factores de riesgo cardiovascular: Hipertensión, dislipemia, diabetes, tabaquismo, obesidad, enfermedad vascular periférica, abuso de drogas.

      • Variables electrocardiográficas:

        o Ritmo auricular (sinusal, fibrilación/aleteo auricular, marcapasos).

        • Número de ondas Q.
        • Duración del complejo QRS.
        • Presencia de bloqueo completo de rama.
      • Número de arterias coronarias epicárdicas con estenosis >70%.
      • Revascularización coronaria: tipo (percutánea y quirúrgica) y arterias afectadas.
      • Incidencia de TVNS durante la hospitalización.
      • FEVI medida 5-7 días después del IAM: %.
      • Fecha de implantación de ILR.
      • Tratamiento farmacológico al alta médica.

   2. Variables clínicas de la fase de monitorización de ILR:

      - Incidencia cualitativa (número de latidos, polimórfico/monomórfico) y cuantitativa (número de eventos) de TVNS.

      • Clase funcional (NYHA) y FEVI (por eco) a los 6 meses de la revascularización.
      • Intervenciones médicas no planificadas como consecuencia de los datos recogidos del ILR en los 6 primeros meses post-IAM.
      • Después de seis meses de monitoreo de ILR, entre los pacientes no aptos para implante de DAI, se registrarán eventos clínicos: hospitalización por causas cardíacas, síncope, marcapasos de implante de DAI, MSC abortada, muerte cardiovascular.

   3. Variables clínicas de la fase post-implante de DAI:

      - Fecha de implantación del DAI o DAI-TRC.

      • Complicaciones relacionadas con el implante de ICD o ICD-TRC.
      • Eventos clínicos tras implante de DAI: terapias adecuadas, altas adecuadas, terapias inapropiadas, hospitalización por insuficiencia cardiaca, muerte cardiovascular.

      Variables del registro ILR:

      - Arritmias relevantes: pausa sinusal > 3 segundos, bloqueo AV de segundo o tercer grado, TVNS, TVS.

      • Para NSVT:

        o Datos: día y hora.

        o Número de latidos.

        o Duración, segundos

        o Duración del ciclo.

        • Morfología: monomorfa o polimorfa.

      • Para TVS:

        o Datos: día y hora.

        o Duración, segundos.

        o Duración del ciclo.

        o Morfología: monomórfica o polimórfica.

      Variables de los estudios de cMRI:

      - Dimensiones del ventrículo izquierdo.

      • FEVI.
      • Extensión de cicatriz.
      • Extensión de cicatriz densa.
      • Extensión de tejido heterogéneo.

      Análisis estadístico:

      El análisis estadístico se realizará utilizando el programa SPSS 11.0 o posterior. Las variables normales y continuas se describirán mediante medias y desviaciones estándar, mientras que las variables categóricas se resumirán mediante el número de pacientes y porcentajes. La comparación de las variables categóricas se realizará con la prueba de Chi-cuadrado (o la prueba exacta de Fisher si n

      Aprendizaje automático y aprendizaje profundo:

      Debido a la gran cantidad de datos que debe recopilar el ILR durante los primeros 6 meses posteriores a un IAM y el ICD/ILR hasta los 2 años posteriores al IAM, también se realizará un análisis de Machine Learning para determinar la asociación entre la incidencia , carga y distribución temporal de NSVT registrados por ILR con la ocurrencia de terapias apropiadas de ICD.

      Las técnicas de Machine Learning a utilizar consistirán en supervisadas desde que se identifica la variable de respuesta. Se combinarán los algoritmos habituales (random forest, xgboost, SVM, etc.) para encontrar el equilibrio entre sesgo y varianza, evitando sobreajustar los datos disponibles, para que el modelo pueda generalizarse con éxito a otras poblaciones. En los casos en que la variable respuesta esté representada por unos pocos casos, utilizaremos técnicas de submuestreo y sobremuestreo como el bagging balance. Todo el análisis de Machine Learning se realizará utilizando el lenguaje de programación Python y bibliotecas como scikit-learn, que incluyen algoritmos y técnicas adecuadas para el proyecto.

      El proyecto también adquirirá 2/3 cMRI de pacientes implantados ICD/ILR. Junto con el análisis estadístico mencionado anteriormente, las imágenes de cMRI serán analizadas mediante aprendizaje profundo (redes neuronales) para detectar cualquier posible patrón y su evolución. Las imágenes en bruto podrían ser un predictor fiable de la evolución del paciente. Para la implementación de técnicas de aprendizaje profundo se utilizarán los programas Keras y TensorFlow.