AMI 后 NSVT 的预后影响（TeVeO 研究）。 (TeVeO)

引言 在世界范围内，心血管疾病 (CVD) 是导致死亡的主要原因，近三分之一的死亡与心血管疾病有关，其中包括对患者及其家人的生活质量产生巨大影响的疾病，也是国民健康的主要社会卫生负担系统。 其中，以心肌梗死为主的缺血性心脏病是导致死亡的主要原因（全球死亡率为12-15%），但各国差异显着。 在西班牙以及类似的其他欧洲国家，预防策略、早期和新的治疗干预以及社会意识运动有助于将缺血性心脏病死亡率从 2001 年的 11% 降低到 7.6%。 然而，由于人口老龄化逐渐削弱了预防策略带来的好处，其发病率在过去几十年几乎没有改变。 由于老年患者患这些心血管疾病的风险更高，预计未来几十年心力衰竭对我们社会的影响和负担将会增加。 如今，大约 30% 的急性心肌梗死 (AMI) 患者在到达医院之前就已经死亡。 在幸存者中，危及生命的后遗症非常常见，并且会导致心脏起搏的继发性改变，主要是室性心动过速 (VT) 和导致心力衰竭的收缩力。 VT 也可以作为其他病理的结果出现，但 AMI 后的心脏改变是大多数患者的根本原因，并且通常难以耐受，导致高达 30% 的 AMI 幸存者发生心源性猝死 (SCD)。 今天，SCD 代表了国家卫生系统的一个相关问题，并且由于人口老龄化，预计未来欧洲社会将变得更糟。

根据发作的持续时间，VT 可分为非持续性，即改变的节律在 30 秒内自行终止，如果持续超过 30 秒则为持续性。 虽然非持续性 VT (NSVT) 通常无症状，但持续性 VT (SVT) 可能是致命的，它会因血液动力学不稳定、休克或心室颤动导致 SCD，并且通常需要干预来阻止心律失常。

避免 SVT 后发生 SCD 的干预措施是基于尽快恢复窦性心律。 因此，植入式心律转复除颤器 (ICD) 的预防策略是某些发生 VT 导致危及生命事件的高风险患者的最佳临床选择，事实上，植入它可以使他们免于 SCD。 一些在 AMI 后更容易患 STV 的患者是那些有 SVT 病史、VT 耐受性差或既往 SCD 中止的患者。 通过植入 ICD 预防进一步致死性 VT，一种称为二级预防的策略，通过 3 项不同的早期临床试验证明是有益的，即使与抗心律失常药物相比也是如此。 总体证据清楚地表明，IDC 可减少全身和心律失常性死亡，因此，其植入现在是国际指南中针对 SCD 流产或可能致命的 VT 患者的 I 类推荐。 另一方面，尽管 NSVT 通常无症状，但它们通常先于 SVT，尤其是当复发和单形性作为显着心室功能障碍的表现时。 这些 NSVT 是潜在的致心律失常底物和触发因素激活状态的临床表现。 事实上，我们的小组已经发表了 NSVT 的数量与中长期临床相关事件的风险相关，尤其是与发展为耐受性差且可能致命的 VT 的风险相关。 几项多中心前瞻性临床研究表明，ICD 植入可提高 AMI 后首次发生 SVT 的高风险患者的总生存期，这种策略被称为一级预防。 作为一般结论，死亡率降低了 20-30% 左右，主要是由于 SCD 流产。 尽管已考虑采用不同的方法来识别那些处于较高风险的患者，但迄今为止，科学证据仅支持根据以下标准选择 ICD 候选人进行一级预防：a) 左心室射血分数 (LVEF) 和 b) 功能等级纽约心脏协会 (NYHA) 量表，均在 AMI 后 1-6 个月和抗心律失常药物的最佳药物治疗下测量。 然而，不同的指南对选择初始 ICD 植入的 LVEF 阈值并不一致，但普遍认为功能 I-III 级和 LVEF 的患者获益

然而，ICD 设备并不总能带来好处。 一方面，致死性 SVT 的出现并没有被阻止，只是被中止了，并且 AMI 后早期的 ICD 植入并没有转化为患者更好的预后结果。 事实上，在 MADIT-II 研究中，ICD 仅在 AMI 后 18 个月后植入的患者中降低了死亡率。 另一方面，该设备仅对每 10 名植入一级预防的患者中的 1 名 VT 有反应。 此外，ICD 植入需要侵入性手术，这意味着高达 3% 的患者可能会出现手术并发症和术后感染，有时需要移除 IDC，并在感染清除后更换它。 当不存在危及生命的心律失常时，IDC 故障和设备发出的不适当电击是手术后可能出现的其他问题。 因此，设备植入和管理成本高，对国家卫生系统造成相关负担，尽管观察到明显的好处，但应进一步研究通过 IDC 植入进行 VT 一级预防的患者选择，以便首先最大限度地提高设备的成本效益，其次尽可能减少相关并发症和社会卫生负担。

植入式循环记录器 (ILR) 是一种小型设备，需要通过微创手术植入皮下，作为长期动态心电图工作，每天 24 小时监测患者的心律以检测心律失常。 ILR 与远程监控系统 (RMS) 兼容，允许患者每天使用传统电话固定电话将设备注册的信息发送到医疗保健中心。 医生可以立即分析这些信息，从而根据患者的临床情况快速采取适当的措施，从而有助于降低发病率和死亡率。 由于其安全性和有效性，ILR 是诊断疑似心源性不同临床表现的宝贵工具。 然而，到目前为止，它们还没有被系统地用于检测 AMI 后患者的 NSVT，也没有用于他们的预后分层，因此需要证明这种策略的可行性可以改善患者对 ICD 植入的选择。 通过 ILR 监测，TeVeO 项目旨在定性和定量描述 AMI 后前 6 个月内发生的 NSVT，确定影响可能产生潜在致命性 VT 的致心律失常机制的两个主要因素的相对重要性：底物和触发因素，这将使我们能够通过患者分层来推进对这些危及生命的事件的适当治疗和预防。 AMI 后 VT 的基质是瘢痕组织，其延伸和异质性增加了风险。 先前的研究表明，心脏磁共振成像 (cMRI) 的疤痕特征为 LVEF 和功能分类提供了额外的信息，以识别那些具有较高心律失常风险的患者。 然而，关于 NSVT 慢性 AMI 的潜在基质及其演变的数据很少。 因此，除了 ILR 监测外，TeVeO 研究还将通过 cMRI 评估疤痕组织，试图进一步确定与 AMI 后发生 SVT 的风险增加相关的预测标志物。

假设 该项目基于以下主要假设，即 AMI 后头 6 个月自发发生的非持续性室性心动过速 (NSVT) 可以预测短期和长期功能结果，特别是发生潜在致命性 VT 的风险。 因此，对这些心律失常事件的研究有助于患者分层，并有助于进一步改进他们的管理。

TeVeO 项目假设以下进一步假设用于研究 AMI 后的 NSVT：

• 植入式循环记录仪 (ILR) 能够准确检测出院后和急性心肌梗死 (AMI) 后前 6 个月内提交给冠状动脉血运重建实验的患者的 NSVT。
• 在左心室射血分数 (LVEF) 降低的 AMI 后头 6 个月内出现 NSVT 的患者的致心律失常基质存在差异，这可以通过心脏 MRI (cMRI) 对疤痕组织的研究来确定。

目的 TeVeO 研究的主要目的是定性和定量地描述 LVEF ≤ 40% 的患者在 AMI 后的前 6 个月内发生的 NSVT，并区分发生潜在致命性心律失常事件的短期和长期风险，这将有助于根据已识别的风险定制患者的治疗和预防措施，并将改进植入式心律转复除颤器 (ICD) 植入的患者选择，提高这些设备的成本效益，并最大限度地减少其相关问题和社会卫生负担。

为实现主要目的，确定了主要和次要的具体目标。

方法。

1. 特征：

   类型：前瞻性临床研究、多中心、观察性研究。 参与中心：萨拉曼卡大学医院、布尔戈斯大学综合医院、圣佩德罗阿尔坎塔拉大学医院、圣地亚哥德孔波斯特拉大学综合医院和卢戈大学综合医院。

   比较组：将研究 AMI 后前 6 个月内获得的数据，以便在 AMI 后的前 2 年内确定与患者结果的可能关联。

   释义：

   • NSVT：任何心室起源的宽 QRS 节律，在 30 秒内自行终止，心率超过 100 bpm，心跳超过 5 次。
   • SVT：任何心室起源的宽 QRS 心律，心率超过 100 bpm，持续超过 30 秒或需要干预才能完成。
   • 单形性 VT：所有 QRS 波群呈现相同的形态
   • 多形性 VT：QRS 形态在任何心跳中都会发生变化。
   • 适当的治疗：由于室性心动过速，ICD 应用的任何治疗（抗心动过速起搏或放电）。
   • 不适当的治疗：任何不是由室性心动过速引起的 ICD 治疗。
   • 缺血性左心室功能障碍：由于既往冠状动脉疾病伴心肌坏死而导致的收缩功能障碍，先前证明至少有一根心外膜冠状动脉阻塞，MRI 中存在缺血性疤痕，具有钆延迟增强的特征性分布。

2. 研究人群：未经选择的心肌梗死患者，在事件发生后第四天 LVEF 等于或小于 40%（通过经胸超声心动图确定）。

   样本量计算：研究旨在包括大约 200 名 AMI 患者。 样本量估计为 95% 的置信水平，由系数 Za = 1.96 定义，并考虑到 15% 的 NSVT（6 个月内 < 5 次发作）的患病率 (p) 和精度水平 (d) 5%。 根据以下公式，其中q = 1-p：

   n = Z2 * a * p * q / d2 n = 3.84 * 0.15 * 0.85 / 0.0025 = 196 名患者被纳入。

3. 学习规划：

   • 将收集 AMI 发作后在参与医院住院的所有患者的流行病学和基本临床数据。
   • 完成入选和排除标准的患者将接受持续的心电图监测，直到出院。
   • 出院前将进行 cMRI（AMI 后 6-10 天），并在植入 ILR 后进行。
   • 出院后，登记的患者将每天传输设备登记表，由专职人员进行分析。 如果根据科学协会的当前建议记录了任何心律失常事件，则会进行干预。
   • 在住院期间进行冠状动脉血运重建后 6 个月，将对患者进行重新评估。 该临床评估将至少包括临床和功能状态（NYHA 量表）、药物治疗和通过超声心动图确定 LVEF。 此外，ILR 将被移植到 cMRI 采集中。 如果患者根据 LVEF 标准满足欧洲心脏病学会的现行标准，则将植入 ICD，无需再同步化治疗。 如果患者不符合 ICD 标准，ILR 监测将再持续 18 个月（AMI 事件后 2 年）。 定期临床检查将根据我们中心指定的方案进行。 根据科学证据，5-10% 的受试者有 LVEF
   • 患者将在 AMI 后的前 2 年内接受随访。 定期检查将根据我们中心的协议进行编程。 植入 ICD 和 ILR 的患者将每天发送设备登记表，每周审查一次。
   • 随访 2 年后，将移植没有 ILR 的患者的 ILR 并进行 cMRI。

   ICD编程：

   检测和治疗程序将标准化，包括两个区域：心室颤动 (VF)（周期长度 [CL] < 250 毫秒）和室性心动过速 1 区（CL 从 250 到 320 毫秒）。 在这两种情况下，心动过速检测都需要最后 40 个 R-R 间隔中的 30 个必须有一个低于截止点的 CL。 归类为 VF 的事件将受到一系列高能量电击。 否则，在室性心动过速 1 区检测到的事件最初将由单个 ATP 序列（88% 的 8 脉冲串）处理。 失败的 ATP 之后将进行电击，然后根据需要进行其他电击。 一个额外的监测区（室性心动过速区 2）将被编程为 CL 从 321 到 400 毫秒的发作。 所有设备都将被编程为在检测到的发作开始之前存储远场电图，以帮助节律分类。

   MRI协议：

   所有患者都将接受 1.5-T 或 3 T 扫描仪的对比增强 MRI。 所有图像都将通过心电图门控和屏气获得。 MRI 研究将包括左心室功能的电影稳态自由进动成像和心肌疤痕组织的后期增强成像。 注射 0.2 mmol/kg 钆双胺后 10 至 15 分钟将获得后期增强图像。 后期增强图像将用于梗死表征。 梗塞和异质组织（即灰色区域）质量将通过 2 种方法量化：1）半峰全宽；和 2) 基于远程平均健康心肌的信号强度的标准偏差 (SD)（>2SD 定义总梗塞质量，>3SD 定义核心梗塞和 2 到 3 SD 之间的 HT）。

4. 数据收集和统计分析

   数据采集​​：

   未经事先正式授权，不会收集或处理任何个人数据。 签署知情同意书后，将根据当地、国家和欧盟有关此事的现行法规收集、存储和管理数据。 特别是，欧洲议会和理事会关于在处理个人数据和此类数据的自由流动方面保护自然人的条例 (EU) 2016/679 将得到认真履行。 参与实体将适当咨询和解决项目中可能出现的任何进一步的道德问题。

   临床变量：

   1. 住院阶段的临床变量：

      • AMI 指数的日期。
      • AMI 位置。
      • 人口统计数据：年龄、性别、职业。
      • 体重和身高。
      • 心血管危险因素：高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟、肥胖、外周血管疾病、药物滥用。

      • 心电图变量：

        o 心房节律（窦性、房颤/扑动、起搏）。

        • Q 波数。
        • QRS 波群的持续时间。
        • 存在完全性束支传导阻滞。
      • 狭窄 >70% 的心外膜冠状动脉数量。
      • 冠状动脉血运重建：类型（经皮和手术）和受影响的动脉。
      • 住院期间的 NSVT 发生率。
      • AMI 后 5-7 天测量的 LVEF：%。
      • ILR 植入日期。
      • 出院时的药物治疗。

   2. ILR 监测阶段的临床变量：

      - NSVT 的定性（心跳数、多态/单态）和定量（事件数）发生率。

      • 血运重建后 6 个月的功能分级 (NYHA) 和 LVEF（通过回声）。
      • 由于在 AMI 后的头 6 个月内从 ILR 收集的数据而导致的计划外医疗干预。
      • ILR 监测六个月后，在不适合植入 ICD 的患者中，将记录临床事件：因心脏原因住院、晕厥、ICD 植入起搏器、SCD 中止、心血管死亡。

   3. ICD 植入后阶段的临床变量：

      - ICD 或 ICD-TRC 植入日期。

      • 与 ICD 或 ICD-TRC 植入相关的并发症。
      • ICD 植入后的临床事件：适当的治疗、适当的出院、不适当的治疗、因心力衰竭住院、心血管死亡。

      ILR 记录的变量：

      - 相关心律失常：窦性停搏 >3 秒、二度或三度 AV 传导阻滞、NSVT、SVT。

      • 对于 NSVT：

        o 数据：天和小时。

        o 节拍数。

        o 持续时间，秒

        o 周期长度。

        • 形态：单态或多态。

      • 对于 SVT：

        o 数据：天和小时。

        o 持续时间，秒。

        o 周期长度。

        o 形态学：单态或多态。

      来自 cMRI 研究的变量：

      - 左心室尺寸。

      • LVEF。
      • 疤痕的延伸。
      • 致密疤痕延伸。
      • 异质组织的延伸。

      统计分析：

      将使用SPSS程序11.0或更高版本进行统计分析。 正常变量和连续变量将通过均值和标准差进行描述，而分类变量将通过患者数量和百分比进行总结。 将使用卡方检验（或 Fisher 精确检验，如果 n

      机器学习和深度学习：

      由于 ILR 在 AMI 后的前 6 个月和 ICD/ILR 在 AMI 后长达 2 年内收集了大量数据，因此还将进行机器学习分析以确定发病率之间的关联ILRs 记录的 NSVTs 的负担和时间分布与 ICD 适当治疗的发生。

      由于识别了响应变量，因此要使用的机器学习技术将包括监督。 通常的算法（随机森林、xgboost、SVM 等）将结合起来，以找到偏差和方差之间的平衡，避免过度拟合可用数据，从而使模型能够成功地推广到更多人群。 在响应变量由少数情况表示的情况下，我们将使用二次采样和过采样技术，例如装袋平衡。 所有机器学习分析都将使用 Python 编程语言和 scikit-learn 等库进行，其中包括适合项目的算法和技术。

      项目还将获得 ICD/ILR 植入患者的 2/3 cMRI。 与上述统计分析一起，cMRI 图像将通过深度学习（神经网络）进行分析，以检测任何可能的模式及其演变。 原始图像可能是患者进化的可靠预测指标。 为了实施深度学习技术，将使用 Keras 和 TensorFlow 程序。