Prognosepåvirkning af NSVT'er efter en AMI (TeVeO-undersøgelse). (TeVeO)

INDLEDNING På verdensplan er hjerte-kar-sygdomme (CVD) den førende dødsårsag, idet de er ansvarlige for næsten en ud af tre dødsfald, og omfatter patologier med en enorm indvirkning på patienters og deres familiers livskvalitet og en stor samfundsmæssig byrde for den nationale sundhed systemer. Blandt dem er iskæmiske hjertesygdomme, herunder hovedsageligt myokardieinfarkt, den førende dødsårsag (12-15 % dødsfald globalt), men med signifikante forskelle mellem landene. I Spanien og tilsvarende i andre europæiske lande har forebyggelsesstrategier, tidlige og nye terapeutiske interventioner og sociale bevidstgørelseskampagner bidraget til at reducere dødsraten for iskæmiske hjertesygdomme fra 11 % i 2001 til 7,6 %. Imidlertid har dens forekomst været praktisk talt uændret i de sidste årtier på grund af det faktum, at fordelene ved forebyggelsesstrategier undermineres af den progressive befolkningsaldring. Da ældre patienter har højere risiko for at udvikle disse hjerte-kar-sygdomme, forventes virkningen og byrden af ​​hjertesvigt i vores samfund at blive øget i løbet af de næste årtier. I dag dør cirka 30 % af patienterne med et akut myokardieinfarkt (AMI), inden de når frem til hospitalet. Blandt overlevende er livstruende efterfølgere meget almindelige og tegner sig for sekundære ændringer i hjertepacing, hovedsageligt ventrikulær takykardi (VT) og kontraktilitet, der fører til hjertesvigt. VT kan også præsenteres som en konsekvens af andre patologier, men hjerteændring efter AMI er den underliggende årsag hos de fleste patienter, og den tolereres ofte dårligt, hvilket fører til pludselig hjertedød (SCD) hos op til 30 % af AMI-overlevere. I dag repræsenterer SCD et relevant problem for nationale sundhedssystemer, og det forventes at blive værre i det fremtidige europæiske samfund på grund af befolkningens aldring.

Afhængigt af varigheden af ​​episoderne kan VT klassificeres som ikke-vedvarende, når den ændrede rytme er selvtermineret inden for 30 sekunder, og opretholdes, hvis den varer mere end 30 sekunder. Mens ikke-vedvarende VT (NSVT) ofte er asymptomatiske, er vedvarende VT (SVT) potentielt dødelige, hvilket fører til SCD ved hæmodynamisk destabilisering, shock eller ventrikulær fibrillering, og normalt kræves en intervention for at stoppe arytmien.

Interventioner for at undgå SCD efter SVT er baseret på at genoprette sinusrytmen så hurtigt som muligt. Derfor er forebyggende strategier med implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD) den bedste kliniske mulighed for visse patienter med højere risiko for at udvikle VT, der fører til livstruende hændelser, og faktisk kan implantation heraf redde dem fra SCD. Nogle patienter, der er mere tilbøjelige til at lide af STV efter AMI, er dem med tidligere SVT, dårligt tolereret VT eller tidligere aborteret SCD. Forebyggelse af yderligere dødelig VT ved ICD-implantation, en strategi kendt som sekundær forebyggelse, blev vist gavnlig gennem 3 forskellige tidlige kliniske forsøg, selv sammenlignet med antiarytmiske lægemidler. Den overordnede evidens viste tydeligt, at IDC reducerer global og arytmisk død, og derfor er implantation heraf nu en klasse I-anbefaling i de internationale retningslinjer for patienter med aborteret SCD eller potentielt dødelig VT. På den anden side, på trods af at NSVT normalt er asymptomatiske, går de ofte forud for SVT, især når de er recidiverende og monomorfe som udtryk for en signifikant ventrikulær dysfunktion. Disse NSVT er den kliniske manifestation af et underliggende arytmogent substrat og af aktiveringsstatus for udløsende faktorer. Faktisk har vores gruppe offentliggjort, at mængden af ​​NSVT er forbundet med risikoen for mellem- og langsigtede klinisk relevante hændelser, især med risikoen for at udvikle dårligt tolereret og potentielt dødelig VT. Adskillige multicentriske prospektive kliniske undersøgelser har vist, at ICD-implantation forbedrer den samlede overlevelse for patienter med høj risiko for at udvikle en første episode af SVT efter AMI, en strategi kendt som primær forebyggelse. Som en generel konklusion er dødeligheden reduceret omkring 20-30% og hovedsageligt på grund af SCD-abort. Selvom der er blevet overvejet forskellige tilgange til at identificere de patienter med højere risiko, understøtter videnskabelig evidens ajourført kun udvælgelse af ICD-kandidater til primær forebyggelse i henhold til følgende kriterier: a) venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) og b) funktionsklasse efter New York Heart Association (NYHA) skala, både målt mellem 1-6 måneder efter AMI og under optimal farmakologisk behandling med antiarytmika. Forskellige retningslinjer er dog ikke enige om LVEF-tærskel for at vælge primær ICD-implantation, men det er generelt accepteret, at en fordel opnås hos patienter med funktionsklasse I-III og LVEF

ICD-enheder giver dog ikke altid fordele. På den ene side forhindres forekomsten af ​​en dødelig SVT ikke, den afbrydes blot, og ICD-implantation tidligt efter AMI oversættes ikke til et bedre prognostisk resultat for patienten. Faktisk producerede ICD'er i MADIT-II-studiet kun en reduceret dødelighed hos patienter implanteret ud over 18 måneder efter AMI. På den anden side reagerer enheden kun på at behandle en VT hos én af 10 patienter, der er implanteret til primær forebyggelse. Desuden kræver ICD-implantation en invasiv kirurgi, som indebærer muligheden for at få en kirurgisk komplikation og post-procedurelle infektioner hos op til 3 % af patienterne, hvilket nogle gange kræver at fjerne IDC og erstatte det, når infektionen er ryddet op. IDC-fejl og uhensigtsmæssige stød afgivet af enheden, når der ikke er nogen livstruende arytmi til stede, er yderligere problemer, der kan opstå efter operationen. Derfor tegner implantation og styring af udstyr en høj økonomisk omkostning med en relevant byrde for de nationale sundhedssystemer, og på trods af, at der er klare fordele, bør patientvalg til primær forebyggelse af VT ved IDC-implantation undersøges yderligere for at først maksimere omkostningseffektiviteten af ​​enheden og for det andet minimere så meget som muligt tilknyttede komplikationer og samfundsmæssig byrde.

Implantable loop recorders (ILR) er små enheder, der implanteres subkutant, og som kræver en minimalt invasiv procedure, og som fungerer som en langsigtet Holter, der overvåger patientens hjerterytme 24 timer i døgnet for at detektere arytmier. ILR er kompatible med fjernovervågningssystemer (RMS), hvilket giver patienterne mulighed for dagligt at sende de oplysninger, der er registreret af enheden, til sundhedscentret ved blot at bruge en konventionel fastnettelefon. Denne information kan umiddelbart analyseres af den praktiserende læge, hvilket gør det muligt hurtigt at træffe passende foranstaltninger i henhold til patientens kliniske situation, hvilket bidrager til at reducere sygeligheden og dødeligheden. På grund af deres sikkerhed og effektivitet er ILR et værdifuldt værktøj til diagnosticering af forskellige kliniske manifestationer, der mistænkes for at have en hjerteoprindelse. Op til dato er de dog ikke blevet systematisk brugt til at detektere NSVT hos patienter efter en AMI, hverken i deres prognostiske stratificering, og derfor skal levedygtigheden af ​​denne strategi, der kunne resultere i at forbedre patientens valg til ICD-implantation, demonstreres. Selvom ILR-overvågning har TeVeO-projektet til formål at kvalitativt og kvantitativt karakterisere NSVT, der finder sted i løbet af de første 6 måneder efter en AMI, ved at fastslå den relative betydning af de to hovedfaktorer, der påvirker de arytmogene mekanismer, der kan forårsage potentielt dødelig VT: substrat og triggere, som vil give os mulighed for at komme videre i den korrekte behandling og forebyggelse af disse livstruende hændelser gennem patientstratificering. Substratet for VT efter AMI er arvævet, hvis forlængelse og heterogenitet øger risikoen. Tidligere undersøgelser har vist, at arkarakterisering ved hjælp af cardiac magnetic resonance imaging (cMRI) giver yderligere information til LVEF og funktionsklassen for at identificere de patienter med højere arytmisk risiko. Der er dog få data tilgængelige vedrørende det underliggende substrat og dets udvikling i kronisk AMI med NSVT. Derfor vil TeVeO-studiet foruden ILR-monitorering evaluere arvævet ved cMRI, der forsøger at identificere yderligere prædiktive markører forbundet med øget risiko for at udvikle SVT efter AMI.

HYPOTESE Projektet er baseret på den hovedantagelse, at de ikke-vedvarende ventrikulære takykardier (NSVT), der spontant opstår i løbet af de første 6 måneder efter en AMI, kan forudsige kort- og langsigtet funktionelt resultat, specifikt risikoen for at opleve en potentielt dødelig VT. Derfor kan studiet af disse arytmiske hændelser bidrage til patientstratificering og hjælpe med at udvikle yderligere forbedringer til deres håndtering.

TeVeO-projektet antager følgende yderligere hypotese for undersøgelsen af ​​NSVT efter en AMI:

• De implantable loop recorders (ILR'er) er i stand til nøjagtigt at detektere de NSVT'er, som patienter underkastede et koronar revaskulariseringseksperiment efter den medicinske udledning og i løbet af de første 6 måneder efter et akut myokardieinfarkt (AMI).
• Der er forskelle i det arytmogene substrat hos patienter, der præsenterer NSVT i de 6 første måneder efter en AMI med deprimeret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF), som kan bestemmes ved undersøgelse af arvævet ved hjerte-MRI (cMRI).

MÅL Hovedformålet med TeVeO-studiet er at kvalitativ og kvantitativ karakterisere NSVT'er, der finder sted i løbet af de første 6 måneder efter en AMI hos patienter med LVEF ≤40 %, og at skelne mellem kort- og langsigtede risici for at udvikle potentielt dødelige arytmiske hændelser , som vil bidrage til at skræddersy patienters behandling og forebyggelse i henhold til identificerede risici og vil forbedre patientvalg til implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD) implantation, forbedre omkostningseffektiviteten af ​​disse enheder og minimere de tilhørende problemer og sociosanitære byrder.

For at nå hovedformålet er der opstillet primære og sekundære specifikke mål.

METODER.

1. Egenskaber:

   Type: prospektiv klinisk undersøgelse, multicentrisk, observationel undersøgelse. Deltagende centre: Hospital Universitario de Salamanca, Complejo Asistencial Universitario de Burgos, Hospital Universitario San Pedro de Alcántara, Complejo Asistencial Universitario de Santiago de Compostela og Complejo Asistencial Universitario de Lugo.

   Sammenligning af grupper: Indhentede data inden for de første 6 måneder efter en AMI vil blive undersøgt for at etablere mulige sammenhænge med patientens udfald i de første 2 år efter en AMI.

   Definitioner:

   • NSVT: Enhver rytme med en bred QRS fra en ventrikulær oprindelse, som er selvtermineret inden for 30 sekunder, med en hjertefrekvens på over 100 slag/min og over 5 slag.
   • SVT: Enhver rytme med en bred QRS fra en ventrikulær oprindelse med en hjertefrekvens på over 100 bpm, som varer over 30 sekunder, eller som har brug for en intervention for at blive afsluttet.
   • Monomorf VT: Alle QRS-komplekser har den samme morfologi
   • Polymorf VT: QRS-morfologiændringer i ethvert hjerteslag.
   • Passende terapi: Enhver terapi (antitakykardi-stimulering eller udledning) påført af ICD på grund af en ventrikulær takykarrhytmi.
   • Uhensigtsmæssig behandling: Enhver ICD-terapi, der ikke skyldes en ventrikulær takykarrhytmi.
   • Iskæmisk venstre ventrikulær dysfunktion: Den systoliske dysfunktion på grund af en tidligere koronararteriesygdom med myokardienekrose med tidligere påvisning af mindst én obstrueret epicardial koronararterie og tilstedeværelse af iskæmisk ar i MR med karakteristisk fordeling af sen forstærkning af gadolinium.

2. Undersøgelsespopulation: Ikke-selekterede patienter, som har haft et myokardieinfarkt, og som har en LVEF lig med eller mindre end 40 % (bestemt ved transthorax ekkokardiografi) på den fjerde dag efter hændelsen.

   Beregning af prøvestørrelse: Undersøgelsen sigter mod at inkludere omkring 200 AMI-patienter. Prøvestørrelsen er blevet estimeret til et konfidensniveau på 95 %, defineret ved en koefficient Za = 1,96 og under hensyntagen til en prævalens (p) af NSVT (< 5 episoder på 6 måneder) på 15 % og et præcisionsniveau (d) på 5 %. Ifølge følgende formel, hvor q = 1-p:

   n = Z2 * a * p * q / d2 n = 3,84 * 0,15 * 0,85 / 0,0025 = 196 patienter, der skal inkluderes.

3. Studere design:

   • Der vil blive indsamlet epidemiologiske og basale kliniske data for alle de patienter, der er indlagt på de deltagende hospitaler efter en episode med AMI.
   • Patienter, der opnår inklusions- og eksklusionskriterier, vil blive underkastet kontinuerlig elektrokardiografisk overvågning indtil medicinsk udskrivning.
   • Før udskrivelsen vil der blive udført en cMRI (dage 6-10 efter AMI) og efter en ILR vil blive implanteret.
   • Efter medicinsk udskrivning vil indskrevne patienter dagligt sende enhedsregistret, som vil blive analyseret af specialiseret personale. En intervention vil finde sted, hvis der registreres en arytmisk hændelse efter de nuværende anbefalinger fra det videnskabelige samfund.
   • Patienterne vil blive revurderet 6 måneder efter den koronare revaskularisering udført under indlæggelsen. Denne kliniske evaluering vil som minimum omfatte den kliniske og funktionelle status (NYHA-skala), farmakologisk behandling og LVEF-bestemmelse ved ekkokardiografi. Desuden vil ILR blive eksplanteret til cMRI-optagelse. Hvis patienten opfylder gældende kriterier i European Society of Cardiology i henhold til LVEF-kriterier, vil en ICD derefter blive implanteret uden resynkroniseringsterapi. Hvis patienten ikke opfylder ICD-kriterierne, vil ILR-monitorering fortsætte i 18 måneder mere (2 år efter AMI-hændelsen). Periodisk klinisk kontrol vil finde sted i henhold til protokollerne specificeret af vores center. Ifølge de videnskabelige beviser, 5-10% af forsøgspersoner med LVEF
   • Patienterne vil blive fulgt op i de første 2 år efter AMI. Periodiske kontroller vil blive programmeret i henhold til protokollerne i vores center. ICD- og ILR-implanterede patienter vil dagligt sende enhedsregistret, der vil blive gennemgået ugentligt.
   • Efter 2 års opfølgning vil ILR, hos de patienter uden ILR, blive eksplanteret og en cMRI vil blive udført.

   ICD programmering:

   Detektions- og terapiprogrammering vil blive standardiseret og inkluderet to zoner: Ventrikulær fibrillation (VF) (cykluslængde [CL] < 250 ms) og Ventrikulær takykardi zone 1 (CL fra 250 til 320 ms). I begge tilfælde vil takykardidetektion kræve, at 30 af de sidste 40 R-R-intervaller skulle have en CL under cutoff-punktet. Episoder klassificeret som VF vil modtage en sekvens af højenergichok. Ellers vil episoder, der detekteres i ventrikulær takykardi zone 1, initialt blive behandlet med en enkelt ATP-sekvens (et 8-puls-burst-tog ved 88%). Mislykket ATP vil blive efterfulgt af stød og derefter andre stød efter behov. En yderligere monitoreringszone (ventrikulær takykardi zone 2) vil blive programmeret til episoder med en CL fra 321 til 400 ms. Alle enheder vil blive programmeret til at gemme fjernfeltelektrogrammerne før starten af ​​de opdagede episoder for at hjælpe med rytmeklassificering.

   MR protokol:

   Alle patienter vil gennemgå kontrastforstærket MR med en 1,5-T eller 3 T-scanner. Alle billeder vil blive taget med elektrokardiografisk gating og vejrtrækning. MR-studiet vil bestå af cine steady-state fri præcessionsbilleddannelse af venstre ventrikelfunktion og sen forstærket billeddannelse af myokardiearvæv. Late Enhancement-billeder vil blive opnået 10 til 15 minutter efter en injektion af 0,2 mmol/kg gadodiamid. Senforstærkede billeder vil blive brugt til infarktkarakterisering. Massen af ​​infarkt og heterogent væv (dvs. gråzone) vil blive kvantificeret ved 2 metoder: 1) den fulde bredde ved halvt maksimum; og 2) på basis af standardafvigelser (SD) af signalintensiteten fra det fjerne gennemsnitlige sunde myokardium (>2SDs definerede den totale infarktmasse,>3SDs kerneinfarkten og HT mellem 2 og 3 SDs).

4. Dataindsamling og statistisk analyse

   Dataindsamling:

   Ingen personlige data vil blive indsamlet eller behandlet uden forudgående formel tilladelse. Når informeret samtykke er blevet underskrevet, vil data blive indsamlet, opbevaret og administreret i overensstemmelse med gældende lokal, national og EU-lovgivning om dette spørgsmål. Især Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) 2016/679 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger og om fri udveksling af sådanne oplysninger vil blive omhyggeligt opfyldt. Ethvert yderligere etisk spørgsmål, der måtte opstå inden for projektet, vil blive ordentligt konsulteret og behandlet af deltagende enheder.

   Kliniske variabler:

   1. Kliniske variabler fra indlæggelsesfasen:

      • Dato for AMI-indeks.
      • AMI placering.
      • Demografiske data: alder, køn, profession.
      • Vægt og højde.
      • Kardiovaskulære risikofaktorer: Hypertension, dyslipæmi, diabetes, rygning, fedme, perifer vaskulær sygdom, stofmisbrug.

      • Elektrokardiografiske variabler:

        o Atriel rytme (sinus, atrieflimren/fladder, paced).

        • Antal Q-bølger.
        • Varighed af QRS-kompleks.
        • Tilstedeværelse af komplet bundt grenblok.
      • Antal epikardielle kranspulsårer med stenose >70%.
      • Koronar revaskularisering: type (perkutan og kirurgisk) og berørte arterier.
      • NSVT forekomst under indlæggelse.
      • LVEF målt 5-7 dage efter AMI: %.
      • Dato for ILR-implantation.
      • Farmakologisk behandling ved lægeudskrivning.

   2. Kliniske variabler fra ILR-monitoreringsfasen:

      - Kvalitativ (antal hjerteslag, polymorf/monomorf) og kvantitativ (hændelsesnummer) forekomst af NSVT.

      • Funktionsklasse (NYHA) og LVEF (ved ekko) 6 måneder efter revaskularisering.
      • Uplanlagte medicinske indgreb som følge af data indsamlet fra ILR inden for de 6 første måneder efter AMI.
      • Efter seks måneders ILR-monitorering blandt ikke-egnede patienter til ICD-implantat vil kliniske hændelser blive registreret: hospitalsindlæggelse på grund af hjerteårsager, synkope, pacemaker af ICD-implantat, aborteret SCD, kardiovaskulær død.

   3. Kliniske variabler fra post-ICD implantationsfasen:

      - ICD eller ICD-TRC implantationsdato.

      • Komplikationer relateret til ICD eller ICD-TRC implantat.
      • Kliniske hændelser efter ICD-implantation: passende behandlinger, passende udskrivninger, uhensigtsmæssige behandlinger, indlæggelse på grund af hjertesvigt, kardiovaskulær død.

      Variabler fra ILR-optagelse:

      - Relevante arytmier: sinuspause >3 sekunder, anden- eller tredjegrads AV-blok, NSVT, SVT.

      • For NSVT:

        o Data: dag og time.

        o Antal slag.

        o Varighed, sekunder

        o Cykluslængde.

        • Morfologi: monomorf eller polymorf.

      • Til SVT:

        o Data: dag og time.

        o Varighed, sekunder.

        o Cykluslængde.

        o Morfologi: monomorf eller polymorf.

      Variabler fra cMRI undersøgelser:

      - Venstre ventrikulære dimensioner.

      • LVEF.
      • Forlængelse af ar.
      • Forlængelse af tæt ar.
      • Udvidelse af heterogent væv.

      Statistisk analyse:

      Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SPSS-programmet 11.0 eller nyere. Normale og kontinuerte variable vil blive beskrevet ved middel og standardafvigelser, hvorimod kategoriske variable vil blive opsummeret ved antal patienter og procenter. Sammenligning af de kategoriske variable udføres med Chi-kvadrat-testen (eller Fishers eksakte test, hvis n

      Machine learning og Deep learning:

      På grund af den store mængde data, der skal indsamles af ILR i løbet af de første 6 måneder efter en AMI og af ICD/ILR op til 2 år efter AMI, vil der også blive udført en Machine Learning-analyse for at bestemme sammenhængen mellem forekomsten , byrde og tidsmæssig fordeling af NSVT'er registreret af ILR'er med forekomsten af ​​ICD passende terapier.

      Maskinlæringsteknikker, der skal bruges, vil bestå i overvåget, da responsvariablen er identificeret. De sædvanlige algoritmer (random forest, xgboost, SVM osv.) vil blive kombineret for at finde balancen mellem bias og varians, så man undgår overfitting af de tilgængelige data, så modellen med succes kan generaliseres til yderligere populationer. I tilfælde, hvor responsvariablen er repræsenteret af nogle få tilfælde, vil vi bruge subsampling- og oversamplingteknikker, såsom bagging balance. Al Machine Learning-analysen vil blive udført ved hjælp af Python-programmeringssproget og biblioteker som scikit-learn, som inkluderer korrekte algoritmer og teknikker til projektet.

      Projektet vil også erhverve 2/3 cMRI af ICD/ILR-implanterede patienter. Sammen med den ovennævnte statistiske analyse vil cMRI-billeder blive analyseret ved hjælp af deep learning (neurale netværk) for at detektere ethvert muligt mønster og deres udvikling. Rå billeder kan være en pålidelig forudsigelse for patientens udvikling. Til implementering af deep learning teknikker vil Keras- og TensorFlow-programmer blive brugt.