アフリカ系アメリカ人の内皮機能不全、血管酸化ストレスを改善するための副交感神経活動の強化
特定の目的 1: ガランタミンによる長期 (3 か月) 治療が NADPH IsoLG タンパク質付加体の形成を阻害し、AA の内皮細胞 (EC) 機能障害のマーカーを改善するという仮説を検証すること。
目的 1a: 研究者は、ガランタミンがプラセボと比較して、NADPH IsoLG タンパク質付加体の形成、スーパーオキシド産生、および免疫細胞の活性化を阻害するかどうかを判断します。
この目的のために、研究者は、研究参加者から収集された全身酸化ストレスの重要な原因である末梢血単核細胞 (PBMC) を研究します。
目的 1b: 研究者は、研究参加者から採取した EC において、ガランタミンが細胞内 Iso-LG、ICAM-1、および血管酸化ストレスのマーカーである 3-ニトロチロシンを減少させるかどうかを判断します。
特定の目的 2: ガランタミンによる長期 (3 か月) 治療が、AA の血管反応性によって測定される内皮機能障害を改善するかどうかを判断すること。 研究者は、2 つの血管床の虚血に応答して血管反応性を測定します: (a) 上腕動脈直径フロー媒介拡張 (FMD) を使用して導管動脈 (上腕動脈) で、および (b) 造影剤を使用して微小血管系 (MBV) で-骨格筋の強化された超音波検査。
この提案は、AAの内皮機能障害に寄与する酸化反応および免疫原性反応を変化させる可能性のある新しいメカニズムを研究し、この集団における内皮機能障害の心血管疾患への進行を減少させることを目的としたより効果的な治療法の開発への潜在的な経路を提供します.
調査の概要
詳細な説明
血管反応性の障害を引き起こす血栓形成促進性の炎症状態である内皮機能障害は、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患 (CVD) の発症における早期の可逆的段階です。 複数の研究では、アフリカ系アメリカ人 (AA) は白人と比較して内皮機能が損なわれていることが一貫して示されています。 アフリカ系アメリカ人はまた、白人やヒスパニックよりも不釣り合いに高い CV 罹患率と 20% 高い死亡率を経験しています。 内皮機能障害は、活性酸素種 (ROS)、特に内皮由来の一酸化窒素シグナル伝達経路を妨害するスーパーオキシドの過剰産生によって引き起こされます。 スーパーオキシドの主な供給源の 1 つは NADPH オキシダーゼです。私たちの以前の研究では、NADPH オキシダーゼの活性化が、抗原提示細胞 (APC) および炎症性メディエーターを刺激する末梢単核細胞 (PBMC) における免疫原性の高いイソレブグランジン (IsoLG タンパク質付加物) の形成を通じて、血管の酸化に寄与することがわかりました。 炎症と酸化ストレスは、副交感神経系 (PNS) によって調節されます。 研究者らは、AA は白人と比較して PNS 活動が低下していることを発見しました。
肥満AA女性の研究者の予備データは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるガランタミンによるPNSコリン作動性伝達の刺激が、脂質によって誘発される酸化ストレスと炎症性サイトカインの産生をブロックすることを発見しました.
現在の提案の全体的な目標は、ガランタミンによる長期治療が AA の内皮機能障害と血管酸化ストレスを改善するかどうかを判断することです。 この目的のために、治験責任医師は概念実証、盲検、無作為化、プラセボ対照試験を実施して、ガランタミン (16 mg/日) による 3 か月間の治療が血管の酸化ストレスおよび AA の血管反応性障害に及ぼす影響をテストします。 .
具体的には、ガランタミン治療がNADPH-IsoLG形成の活性化とそれに続くPBMCの免疫原性応答を阻害するかどうかを評価します。 さらに、研究者は、ガランタミンが採取した内皮細胞 (EC) の酸化ストレスと炎症のマーカーを減少させ、同じ研究対象の血管反応性を改善するかどうかを判断します。 計画された研究は、PNSコリン作動性伝達の増加が内皮機能障害に及ぼす影響の根底にあるメカニズムの包括的な評価を提供します。
研究者の仮説が正しく、ガランタミンが CVD のリスクが高い集団である AA の内皮機能障害を改善する場合、彼らはこの集団の酸化反応と免疫原性反応を変化させる可能性のある新しいメカニズムを発見し、 CVDの減少を目的としたより効果的な治療法の開発。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Cyndya Shibao, MD
- 電話番号：615-936-4584
- メール：cyndya.shibao@vumc.org
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Chaney Johnson, BSN
- 電話番号：(615)322-7568
- メール：chaney.r.johnson@vumc.org
研究場所
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、アメリカ、37232
- 募集
- Chaney Johnson
-
コンタクト：
- Chaney Johnson
- メール：chaney.r.johnson@vumc.org
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主任研究者：
- Cyndya A Shibao, MD
-
副調査官：
- Annet Kirabo, DVM PHD
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- アフリカ系アメリカ人の女性と男性
- 年齢 18～60歳
- BMI >28
除外基準:
- 医師が心筋梗塞、狭心症、心不全、脳卒中、または一過性脳虚血発作と診断した病歴のある個人、または CVD に対する侵襲的処置（冠動脈バイパス移植、血管形成術、弁置換術、ペースメーカー留置またはその他の血管手術）を受けた個人
- 降圧剤の使用にもかかわらず、持続的な血圧 > 140/90 として定義される制御されていない高血圧。
- -126 mg / dL以上の空腹時血漿グルコースによって定義される1型または2型糖尿病 ヘモグロビンA1C（HbA1C）6.5％以上または抗糖尿病薬の使用
- 硝酸塩の使用。
- ガランタミンの代謝は、主にシトクロム P450 システム、具体的には CYP2D6 および CYP3A4 アイソザイムによって行われます。 肝機能障害のある被験者、および/または現在 CYP3A4 および CYP2D6 の強力な阻害剤を使用している被験者 (例: それぞれケトコナゾールとパロキセチン)。
- 妊娠中または授乳中。 出産の可能性のある女性は、卵管結紮を受けているか、避妊の経口避妊薬またはバリア法を使用している必要があります。
- 閉経後の女性。
- 他の中枢性または末梢性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネゼピル（アリセプト（登録商標））、ピリドスチグミン（メスチノン（登録商標））、リバスチグミン（エクセロン（登録商標））、タクリン（コグネックス（登録商標）））の使用。
- -心電図によるスクリーニング訪問中に検出された第1度、第2度、または第3度の房室ブロック
- 発作または発作歴。
- 現在の喫煙者は、過去 30 日間にタバコを吸った人として定義されます。
- 失神の再発歴。
- -脳出血、脳卒中、または一過性脳虚血発作などの重篤な神経疾患の病歴。
- -心臓シャントの病歴。
- 卵または大豆に対するアレルギー。
- 肝機能障害 (アスパラギン酸アミノトランスアミナーゼ [AST] および/またはアラニンアミノトランスアミナーゼ [ALT] > 3.0 x 正常範囲の上限)
- 腎機能障害検査 (eGFR<60 mL/min/1.73m2)
- 貧血 (ヘマトクリット <34%)
- 進行中の薬物乱用。
- -研究の1か月前の治験薬による治療
- -被験者が研究の性質、範囲、および考えられる結果を理解できないようにする精神状態
- プロトコルに準拠できない。 非協力的な態度、フォローアップの訪問に戻ることができない、および研究を完了する可能性が低い
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ガランタミン
ガランタミン 16mg/日 - 滴定: 4mg を 1 日 1 回 2 週間、8mg を 1 日 1 回 2 週間、その後 8mg を 1 日 2 回、さらに 8 週間 |
1 日 4mg を 1 日 2 回まで 8mg まで滴定
他の名前：
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プラセボコンパレーター：プラセボ
プラセボ（微結晶性セルロース） - 1 日 1 回 1 錠を 4 週間、その後 1 日 2 錠を 8 週間 |
1 日 1 錠で 4 週間、1 日 2 錠で 8 週間
他の名前：
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アクティブコンパレータ：10 7000
サブ研究: 経耳介迷走神経刺激 (TaVNS) の効果は、FDA 承認の TENS 7000 デバイスによって、血管酸化ストレスが強化された期間中に行われます。
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FDA 承認の TENS 7000 デバイスは、血管酸化ストレスが増大している期間中の経耳介迷走神経刺激 (TaVNS) に使用されます。
このデバイスにはイヤークリップ電極が追加されます。
このような電極の刺激部位は耳珠または耳甲介です。
この装置には、被験者に対する追加のリスクを最小限に抑えるための安全制御が組み込まれています（刺激装置に関する FDA のガイダンスに従って）。
典型的な刺激条件 (30 Hz、300 μs) と知覚閾値に依存する振幅を使用します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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口蹄疫
時間枠：ベースラインから 3 か月まで
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フロー媒介拡張
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ベースラインから 3 か月まで
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PBMCにおけるNADPHの活性化
時間枠：ベースラインから 3 か月まで
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PBMCのサブユニットp47phox / gp91 phoxによって測定されるNADPH活性化
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ベースラインから 3 か月まで
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TaVNS刺激におけるPBMC内のNADPH活性化
時間枠：ベースラインから120分後、240分後まで
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PBMCにおけるサブユニットp47phox/gp91 phoxで測定されるNADPH活性化。デバイス刺激前後の測定（ベースライン）および脂質注入後2時間および4時間での測定
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ベースラインから120分後、240分後まで
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Cyndya Shibao, MD、Vanderbilt University Medical Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 202376
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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ガランタミンの臨床試験
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