Melhorando a atividade parassimpática para melhorar a disfunção endotelial, estresse oxidativo vascular em afro-americanos
Objetivo Específico 1: Testar a hipótese de que o tratamento prolongado (3 meses) com galantamina inibe a formação de adutos NADPH IsoLG-proteína e melhora os marcadores de disfunção das células endoteliais (EC) em AAs.
Objetivo 1a: Os investigadores determinarão se a galantamina inibe a formação de adutos NADPH IsoLG-proteína, produção de superóxido e ativação de células imunes em comparação com o placebo.
Para isso, os pesquisadores estudarão as células mononucleares do sangue periférico (PBMC), uma fonte crítica de estresse oxidativo sistêmico, coletadas dos participantes do estudo.
Objetivo 1b: Os investigadores determinarão se a galantamina reduz Iso-LGs intracelulares, ICAM-1 e 3-nitrotirosina, um marcador de estresse oxidativo vascular, em ECs coletados de participantes do estudo.
Objetivo Específico 2: Determinar se o tratamento prolongado (3 meses) com galantamina melhora a disfunção endotelial medida pela reatividade vascular em AAs. Os investigadores medirão a reatividade vascular em resposta à isquemia em dois leitos vasculares: (a) nas artérias de conduto (artéria braquial) usando dilatação mediada por fluxo (FMD) do diâmetro da artéria braquial e (b) na microvasculatura (MBV) usando contraste ultrassonografia aprimorada no músculo esquelético.
Esta proposta estudará um novo mecanismo que poderia alterar as respostas oxidativas e imunogênicas que contribuem para a disfunção endotelial em AAs e oferecerá um caminho potencial para o desenvolvimento de terapias mais eficazes destinadas a diminuir a progressão da disfunção endotelial para doença cardiovascular nessa população.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A disfunção endotelial, uma condição inflamatória pró-trombótica que causa reatividade vascular prejudicada, é um passo reversível precoce no desenvolvimento de aterosclerose e doença cardiovascular (DCV). Vários estudos mostraram consistentemente que os afro-americanos (AAs) têm função endotelial prejudicada em comparação com os brancos. Os afro-americanos também apresentam morbidade CV desproporcionalmente maior e mortalidade 20% maior do que brancos ou hispânicos. A disfunção endotelial é causada pela superprodução de espécies reativas de oxigênio (ROS), particularmente superóxido, que interfere nas vias de sinalização do óxido nítrico derivadas do endotélio. Uma das principais fontes de superóxido é a NADPH oxidase; nosso trabalho anterior descobriu que a ativação da NADPH oxidase contribui para a oxidação vascular através da formação de isolevuglandinas altamente imunogênicas (adutos de proteínas IsoLG) em células mononucleares periféricas (PBMCs), que estimulam células apresentadoras de antígenos (APC) e mediadores inflamatórios. A inflamação e o estresse oxidativo são modulados pelo sistema nervoso parassimpático (SNP). Os pesquisadores e outros descobriram que os AAs reduziram a atividade do SNP em comparação com os brancos.
Os dados preliminares dos pesquisadores em mulheres obesas com AA descobriram que a estimulação da transmissão colinérgica do SNP com o inibidor da acetilcolinesterase, galantamina, bloqueou a produção de estresse oxidativo e citocinas inflamatórias induzidas por lipídios.
O objetivo geral da proposta atual é determinar se o tratamento prolongado com galantamina melhora a disfunção endotelial e o estresse oxidativo vascular em AAs. Para este propósito, os investigadores conduzirão um estudo de prova de conceito, cego, randomizado, controlado por placebo para testar o efeito do tratamento de 3 meses com galantamina (16 mg/dia) no estresse oxidativo vascular e na reatividade vascular prejudicada em AAs .
Especificamente, os investigadores avaliarão se o tratamento com galantamina inibe a ativação da formação de NADPH-IsoLG e as subsequentes respostas imunogênicas em PBMCs. Além disso, os investigadores determinarão se a galantamina diminui os marcadores de estresse oxidativo e inflamação nas células endoteliais (ECs) coletadas e melhora a reatividade vascular nos mesmos sujeitos do estudo. Os estudos planejados fornecerão uma avaliação abrangente do mecanismo subjacente ao efeito do aumento da transmissão colinérgica do SNP na disfunção endotelial.
Se a hipótese dos pesquisadores estiver correta e a galantamina melhorar a disfunção endotelial em AAs, uma população com alto risco para DCV, eles descobrirão um novo mecanismo que pode alterar as respostas oxidativas e imunogênicas nessa população e oferecerá um caminho potencial para o desenvolvimento de terapias mais eficazes destinadas a diminuir as DCV.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Cyndya Shibao, MD
- Número de telefone: 615-936-4584
- E-mail: cyndya.shibao@vumc.org
Estude backup de contato
- Nome: Chaney Johnson, BSN
- Número de telefone: (615)322-7568
- E-mail: chaney.r.johnson@vumc.org
Locais de estudo
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Recrutamento
- Chaney Johnson
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Contato:
- Chaney Johnson
- E-mail: chaney.r.johnson@vumc.org
-
Investigador principal:
- Cyndya A Shibao, MD
-
Subinvestigador:
- Annet Kirabo, DVM PHD
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Mulheres e homens afro-americanos
- Idade 18 a 60 anos
- IMC >28
Critério de exclusão:
- Indivíduos com histórico médico de infarto do miocárdio, angina, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, ou que tenham sido submetidos a procedimento invasivo para DCV (revascularização do miocárdio, angioplastia, troca de válvula, colocação de marca-passo ou outras cirurgias vasculares)
- Hipertensão não controlada definida como pressão arterial persistente >140/90 apesar do uso de agentes anti-hipertensivos.
- Diabetes Mellitus tipo 1 ou tipo 2, definido por glicemia de jejum de 126 mg/dL ou mais hemoglobina A1C (HbA1C) 6,5% ou mais ou uso de medicação antidiabética
- O uso de nitratos.
- O metabolismo da galantamina ocorre principalmente através do sistema do citocromo P450, especificamente das isoenzimas CYP2D6 e CYP3A4. Excluiremos indivíduos com função hepática prejudicada e/ou que estejam atualmente usando fortes inibidores de CYP3A4 e CYP2D6 (por exemplo, cetoconazol e paroxetina, respectivamente).
- Gravidez ou amamentação. As mulheres com potencial para engravidar deverão ter sido submetidas a laqueadura tubária ou estar usando um contraceptivo oral ou métodos de controle de natalidade de barreira.
- Mulheres pós-menopáusicas.
- O uso de qualquer outro inibidor central ou periférico da acetilcolinesterase (donezepil (Aricept(R)), piridostigmina (Mestinon(R)), rivastigmina (Exelon(R)), tacrina (Cognex(R)).
- Bloqueio AV de primeiro, segundo ou terceiro grau detectado durante a visita de triagem com um ECG
- Convulsões ou histórico de convulsões.
- Fumantes atuais definidos como aqueles que fumaram um cigarro nos últimos 30 dias.
- História de síncope recorrente.
- História de doença neurológica grave, como hemorragia cerebral, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.
- História de shunts cardíacos.
- Alergia a ovos ou soja.
- Função hepática prejudicada (aspartato amino transaminase [AST] e/ou alanina amino transaminase [ALT] > 3,0 x limite superior da faixa normal)
- Teste de função renal prejudicada (eGFR <60 mL/min/1,73m2)
- Anemia (hematócrito <34%)
- Abuso contínuo de substâncias.
- Tratamento com qualquer medicamento experimental no mês anterior ao estudo
- Condições mentais que tornam um sujeito incapaz de entender a natureza, o escopo e as possíveis consequências do estudo
- Incapacidade de cumprir o protocolo, por ex. atitude não cooperativa, incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento e improbabilidade de concluir o estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Galantamina
Galantamina 16mg/dia - titulação: 4 mg uma vez por dia durante 2 semanas, titular para 8 mg uma vez por dia durante 2 semanas, depois 8 mg duas vezes por dia durante mais 8 semanas |
4 mg por dia titulação até 8 mg duas vezes por dia
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
placebo (celulose microcristalina) - 1 comprimido uma vez por dia durante 4 semanas, depois 2 comprimidos por dia durante 8 semanas |
1 comprimido por dia durante 4 semanas, 2 comprimidos por dia durante 8 semanas
Outros nomes:
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Comparador Ativo: DEZENAS 7.000
Subestudo: o efeito da estimulação do nervo vago transauricular (TaVNS) será feito pelo dispositivo TENS 7000 aprovado pela FDA e durante um período de estresse oxidativo vascular aumentado
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O dispositivo TENS 7000 aprovado pela FDA será usado para estimulação do nervo vago transauricular (TaVNS) durante um período de estresse oxidativo vascular aumentado.
Este dispositivo será complementado com eletrodos de clipe auricular.
O local de estimulação para tais eletrodos é o tragus ou concha.
O dispositivo terá controles de segurança integrados para minimizar riscos adicionais aos sujeitos (conforme orientação da FDA sobre estimuladores).
Usaremos condições típicas de estimulação (30 Hz, 300 µs) e amplitude dependente do limiar de percepção.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Febre aftosa
Prazo: Do início aos 3 meses
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dilatação mediada por fluxo
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Do início aos 3 meses
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Ativação de NADPH em PBMC
Prazo: Do início aos 3 meses
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Ativação de NADPH medida pelas subunidades p47phox/gp91 phox em PBMC
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Do início aos 3 meses
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Ativação de NADPH em PBMC na estimulação TaVNS
Prazo: Desde a linha de base até aos 120 minutos e até aos 240 minutos
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Ativação de NADPH medida pelas subunidades p47phox/gp91 phox em PBMC. Medições pré- e pós-estímulo do dispositivo antes (baseline) e após infusão de lípidos às 2 e 4 horas
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Desde a linha de base até aos 120 minutos e até aos 240 minutos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Cyndya Shibao, MD, Vanderbilt University Medical Center
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 202376
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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