Förbättra parasympatisk aktivitet för att förbättra endoteldysfunktion, vaskulär oxidativ stress hos afroamerikaner
Specifikt mål 1: Att testa hypotesen att förlängd (3-månaders) behandling med galantamin hämmar bildningen av NADPH IsoLG-proteinaddukter och förbättrar markörer för endotelcellsdysfunktion (EC) i AA.
Syfte 1a: Utredarna kommer att avgöra om galantamin hämmar NADPH IsoLG-proteinadduktbildning, superoxidproduktion och immuncellsaktivering jämfört med placebo.
För detta ändamål kommer utredarna att studera perifera mononukleära blodceller (PBMC), en kritisk källa till systemisk oxidativ stress, insamlad från studiedeltagare.
Syfte 1b: Utredarna kommer att avgöra om galantamin minskar intracellulära Iso-LGs, ICAM-1 och 3-nitrotyrosin, en markör för vaskulär oxidativ stress, i ECs som skördats från studiedeltagare.
Specifikt mål 2: Att avgöra om långvarig (3-månaders) behandling med galantamin förbättrar endoteldysfunktion mätt med vaskulär reaktivitet hos AA. Utredarna kommer att mäta vaskulär reaktivitet som svar på ischemi i två vaskulära bäddar: (a) i ledningsartärer (brachialartär) med hjälp av flödesmedierad brachialartärdiameter (FMD), och (b) i mikrovaskulaturen (MBV) med kontrast- förbättrad ultraljudsundersökning i skelettmuskulaturen.
Detta förslag kommer att studera en ny mekanism som kan förändra de oxidativa och immunogena svaren som bidrar till endotelial dysfunktion i AA och kommer att erbjuda en potentiell väg för utveckling av mer effektiva terapier som syftar till att minska progressionen av endotelial dysfunktion till kardiovaskulär sjukdom i denna population.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Endotelial dysfunktion, ett protrombotiskt, inflammatoriskt tillstånd som orsakar försämrad vaskulär reaktivitet är ett tidigt reversibelt steg i utvecklingen av ateroskleros och hjärt-kärlsjukdom (CVD). Flera studier har konsekvent visat att afroamerikaner (AA) har försämrad endotelfunktion jämfört med vita. Afroamerikaner upplever också oproportionerligt högre CV-sjuklighet och 20 % högre dödlighet än vita eller latinamerikaner. Endotelial dysfunktion orsakas av överproduktion av reaktiva syrearter (ROS), särskilt superoxid som interfererar med endotelhärledda kväveoxidsignalvägar. En av de viktigaste källorna till superoxid är NADPH-oxidas; vårt tidigare arbete fann att aktivering av NADPH-oxidas bidrar till vaskulär oxidation genom bildandet av mycket immunogena isolevuglandiner (IsoLG-proteinaddukter) i perifera mononukleära celler (PBMC), vilket stimulerar antigenpresenterande celler (APC) och inflammatoriska mediatorer. Inflammation och oxidativ stress moduleras av det parasympatiska nervsystemet (PNS). Utredarna och andra fann att AA har minskad PNS-aktivitet jämfört med vita.
Utredarnas preliminära data hos överviktiga AA-kvinnor fann att stimulering av den kolinerga PNS-överföringen med acetylkolinesterashämmaren, galantamin, blockerade produktionen av oxidativ stress och inflammatoriska cytokiner inducerade av lipider.
Det övergripande målet med det nuvarande förslaget är att avgöra om långvarig behandling med galantamin förbättrar endoteldysfunktion och vaskulär oxidativ stress i AA. För detta ändamål kommer utredarna att genomföra en proof-of-concept, blindad, randomiserad, placebokontrollerad studie för att testa effekten av 3-månadersbehandling med galantamin (16 mg/dag) på vaskulär oxidativ stress och försämrad vaskulär reaktivitet i AA. .
Specifikt kommer utredarna att utvärdera om galantaminbehandling hämmar aktiveringen av NADPH-IsoLG-bildning och de efterföljande immunogena svaren i PBMC. Vidare kommer utredarna att avgöra om galantamin minskar markörer för oxidativ stress och inflammation i skördade endotelceller (EC) och förbättrar vaskulär reaktivitet hos samma studiepersoner. De planerade studierna kommer att ge en omfattande bedömning av mekanismen bakom effekten av ökad PNS kolinerg överföring på endoteldysfunktion.
Om utredarnas hypotes är korrekt och galantamin förbättrar endoteldysfunktion i AA, en population med hög risk för hjärt-kärlsjukdom, kommer de att upptäcka en ny mekanism som kan förändra de oxidativa och immunogena svaren i denna population och kommer att erbjuda en potentiell väg för utveckling av mer effektiva terapier som syftar till att minska hjärt-kärlsjukdom.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Cyndya Shibao, MD
- Telefonnummer: 615-936-4584
- E-post: cyndya.shibao@vumc.org
Studera Kontakt Backup
- Namn: Chaney Johnson, BSN
- Telefonnummer: (615)322-7568
- E-post: chaney.r.johnson@vumc.org
Studieorter
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Förenta staterna, 37232
- Rekrytering
- Chaney Johnson
-
Kontakt:
- Chaney Johnson
- E-post: chaney.r.johnson@vumc.org
-
Huvudutredare:
- Cyndya A Shibao, MD
-
Underutredare:
- Annet Kirabo, DVM PHD
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Afroamerikanska kvinnor och män
- Ålder 18 till 60 år
- BMI >28
Exklusions kriterier:
- Individer med en historia av läkare som diagnostiserats med hjärtinfarkt, angina, hjärtsvikt, stroke eller övergående ischemisk attack, eller som har genomgått ett invasivt ingrepp för hjärt-kärlsjukdom (kransartär bypassgraft, angioplastik, klaffersättning, pacemakerplacering eller andra kärloperationer)
- Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck >140/90 trots användning av antihypertensiva medel.
- Diabetes mellitus typ 1 eller typ 2, enligt definitionen av en fasteplasmaglukos på 126 mg/dL eller mer hemoglobin A1C (HbA1C) 6,5 % eller högre eller användning av antidiabetisk medicin
- Användningen av nitrater.
- Metabolismen av galantamin sker primärt genom cytokrom P450-systemet, särskilt isoenzymer CYP2D6 och CYP3A4. Vi kommer att utesluta försökspersoner som har nedsatt leverfunktion och/eller som för närvarande använder starka hämmare av CYP3A4 och CYP2D6 (t. ketokonazol respektive paroxetin).
- Graviditet eller amning. Kvinnor i fertil ålder måste ha genomgått tubal ligering eller använda ett p-piller eller barriärmetoder för preventivmedel.
- Postmenopausala kvinnor.
- Användning av någon annan central eller perifer acetylkolinesterashämmare (donezepil (Aricept(R)), pyridostigmin (Mestinon(R)), rivastigmin (Exelon(R)), takrin (Cognex(R)).
- Första, andra eller tredje gradens AV-block detekteras under screeningbesöket med ett EKG
- Anfall eller historia av anfall.
- Aktuella rökare definieras som de som rökt en cigarett under de senaste 30 dagarna.
- Historik om återkommande synkope.
- Anamnes med allvarlig neurologisk sjukdom såsom hjärnblödning, stroke eller övergående ischemisk attack.
- Historia av hjärtshunts.
- Allergi mot ägg eller soja.
- Nedsatt leverfunktion (aspartataminotransaminas [AST] och/eller alaninaminotransaminas [ALT] >3,0 x övre normalgränsen)
- Test av nedsatt njurfunktion (eGFR<60 ml/min/1,73m2)
- Anemi (hematokrit <34%)
- Pågående missbruk.
- Behandling med valfritt prövningsläkemedel under en månad före studien
- Psykiska tillstånd som gör att en person inte kan förstå studiens natur, omfattning och möjliga konsekvenser
- Oförmåga att följa protokollet, t.ex. osamarbetsvillig attityd, oförmåga att återvända för uppföljningsbesök och osannolikhet att slutföra studien
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Trippel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Galantamin
Galantamin 16mg/dag - titrering: 4 mg en gång om dagen i 2 veckor, titrera till 8 mg en gång om dagen i 2 veckor, sedan 8 mg två gånger om dagen i ytterligare 8 veckor |
4 mg dagligen titrerande upp till 8 mg två gånger om dagen
Andra namn:
|
|
Placebo-jämförare: Placebo
placebo (mikrokristallin cellulosa) - 1 piller en gång dagligen i 4 veckor, sedan 2 piller dagligen i 8 veckor |
1 piller om dagen i 4 veckor, 2 piller om dagen i 8 veckor
Andra namn:
|
|
Aktiv komparator: TENS 7000
Delstudie: effekten av trans-aurikulär vagusnervstimulering (TaVNS) kommer att göras av FDA-godkänd TENS 7000-enhet och under en period av ökad vaskulär oxidativ stress
|
Den FDA-godkända TENS 7000-enheten kommer att användas för transaurikulär vagusnervstimulering (TaVNS) under en period av ökad vaskulär oxidativ stress.
Den här enheten kommer att kompletteras med elektroder för öronklämmor.
Platsen för stimuleringen för sådana elektroder är tragus eller concha.
Enheten kommer att ha inbyggda säkerhetskontroller för att minimera ytterligare risker för försökspersonerna (enligt FDA:s riktlinjer för stimulatorer).
Vi kommer att använda typiska stimuleringsförhållanden (30 Hz, 300 µs) och amplitud beroende på perceptionströskel.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Mul- och klövsjuka
Tidsram: Från baslinjen till 3 månader
|
flödesmedierad utvidgning
|
Från baslinjen till 3 månader
|
|
NADPH-aktivering i PBMC
Tidsram: Från baslinjen till 3 månader
|
NADPH-aktivering mätt med subenheter p47phox/gp91 phox i PBMC
|
Från baslinjen till 3 månader
|
|
NADPH-aktivering i PBMC vid TaVNS-stimulering
Tidsram: Från baslinjen till 120 minuter till 240 minuter
|
NADPH-aktivering som mäts av underenheterna p47phox/gp91phox i PBMC. Mätningar före och efter enhetsstimulering före (baslinje) och efter lipidinjektion vid 2 och 4 timmar.
|
Från baslinjen till 120 minuter till 240 minuter
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Cyndya Shibao, MD, Vanderbilt University Medical Center
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 202376
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .