Verbetering van parasympathische activiteit om endotheliale disfunctie en vasculaire oxidatieve stress bij Afro-Amerikanen te verbeteren
Specifiek doel 1: Testen van de hypothese dat langdurige behandeling (3 maanden) met galantamine de vorming van NADPH-isoLG-eiwitadducten remt en de markers van endotheelceldisfunctie (EC) bij AA's verbetert.
Doel 1a: De onderzoekers zullen bepalen of galantamine de vorming van NADPH IsoLG-eiwitadducten, superoxideproductie en activering van immuuncellen remt in vergelijking met placebo.
Voor dit doel zullen de onderzoekers perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC), een kritieke bron van systemische oxidatieve stress, bestuderen die zijn verzameld van studiedeelnemers.
Doel 1b: De onderzoekers zullen bepalen of galantamine intracellulaire Iso-LG's, ICAM-1 en 3-nitrotyrosine, een marker van vasculaire oxidatieve stress, vermindert in EC's die zijn verzameld van studiedeelnemers.
Specifiek doel 2: Bepalen of langdurige (3 maanden) behandeling met galantamine endotheliale disfunctie verbetert, gemeten aan de hand van vasculaire reactiviteit bij AA's. De onderzoekers zullen de vasculaire reactiviteit meten als reactie op ischemie in twee vasculaire bedden: (a) in conduit-slagaders (brachiale slagader) met behulp van doorstromingsgemedieerde dilatatie (FMD) van de diameter van de armslagader, en (b) in de microvasculatuur (MBV) met behulp van contrast- verbeterde echografie in skeletspieren.
Dit voorstel bestudeert een nieuw mechanisme dat de oxidatieve en immunogene reacties die bijdragen aan endotheliale disfunctie bij AA's zou kunnen veranderen en zal een potentieel pad bieden voor de ontwikkeling van effectievere therapieën die gericht zijn op het verminderen van de progressie van endotheliale disfunctie naar hart- en vaatziekten in deze populatie.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Endotheliale disfunctie, een protrombotische, inflammatoire aandoening die verminderde vasculaire reactiviteit veroorzaakt, is een vroege omkeerbare stap in de ontwikkeling van atherosclerose en hart- en vaatziekten (HVZ). Meerdere onderzoeken hebben consequent aangetoond dat Afro-Amerikanen (AA's) een verminderde endotheliale functie hebben in vergelijking met blanken. Afro-Amerikanen ervaren ook onevenredig hogere CV-morbiditeit en 20% hogere mortaliteit dan blanken of Iberiërs. Endotheliale disfunctie wordt veroorzaakt door de overproductie van reactieve zuurstofspecies (ROS), met name superoxide dat interfereert met endotheel-afgeleide stikstofmonoxide-signaleringsroutes. Een van de belangrijkste bronnen van superoxide is NADPH-oxidase; uit ons eerdere werk bleek dat activering van NADPH-oxidase bijdraagt aan vasculaire oxidatie door de vorming van zeer immunogene isolevuglandinen (IsoLG-eiwitadducten) in perifere mononucleaire cellen (PBMC's), die antigeenpresenterende cellen (APC) en ontstekingsmediatoren stimuleren. Ontsteking en oxidatieve stress worden gemoduleerd door het parasympathische zenuwstelsel (PNS). De onderzoekers en anderen ontdekten dat AA's de PNS-activiteit hebben verminderd in vergelijking met blanken.
De voorlopige gegevens van de onderzoekers bij zwaarlijvige AA-vrouwen ontdekten dat stimulatie van de PNS-cholinerge transmissie met de acetylcholinesteraseremmer, galantamine, de productie van oxidatieve stress en inflammatoire cytokines veroorzaakt door lipiden blokkeerde.
Het algemene doel van het huidige voorstel is om te bepalen of langdurige behandeling met galantamine de endotheliale disfunctie en vasculaire oxidatieve stress bij AA's verbetert. Voor dit doel zullen de onderzoekers een proof-of-concept, geblindeerde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie uitvoeren om het effect te testen van een behandeling van 3 maanden met galantamine (16 mg/dag) op vasculaire oxidatieve stress en verminderde vasculaire reactiviteit bij AA's. .
Concreet zullen de onderzoekers evalueren of behandeling met galantamine de activering van NADPH-IsoLG-vorming en de daaropvolgende immunogene reacties in PBMC's remt. Bovendien zullen de onderzoekers bepalen of galantamine markers van oxidatieve stress en ontsteking in geoogste endotheelcellen (EC's) verlaagt en de vasculaire reactiviteit verbetert bij dezelfde proefpersonen. De geplande onderzoeken zullen een uitgebreide beoordeling geven van het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het effect van verhoogde PNS-cholinerge transmissie op endotheliale disfunctie.
Als de hypothese van de onderzoekers juist is en galantamine de endotheliale disfunctie verbetert bij AA's, een populatie met een hoog risico op hart- en vaatziekten, zullen ze een nieuw mechanisme ontdekken dat de oxidatieve en immunogene reacties in deze populatie zou kunnen veranderen en een mogelijke route zal bieden voor de ontwikkeling van effectievere therapieën gericht op het verminderen van hart- en vaatziekten.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Cyndya Shibao, MD
- Telefoonnummer: 615-936-4584
- E-mail: cyndya.shibao@vumc.org
Studie Contact Back-up
- Naam: Chaney Johnson, BSN
- Telefoonnummer: (615)322-7568
- E-mail: chaney.r.johnson@vumc.org
Studie Locaties
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37232
- Werving
- Chaney Johnson
-
Contact:
- Chaney Johnson
- E-mail: chaney.r.johnson@vumc.org
-
Hoofdonderzoeker:
- Cyndya A Shibao, MD
-
Onderonderzoeker:
- Annet Kirabo, DVM PHD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Afro-Amerikaanse vrouwen en mannen
- Leeftijd 18 tot 60 jaar
- BMI >28
Uitsluitingscriteria:
- Personen met een voorgeschiedenis van een door een arts gediagnosticeerd myocardinfarct, angina pectoris, hartfalen, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval, of die een invasieve procedure voor CVD hebben ondergaan (coronaire arterie-bypasstransplantaat, angioplastiek, klepvervanging, plaatsing van een pacemaker of andere vasculaire operaties)
- Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk >140/90 ondanks het gebruik van antihypertensiva.
- Diabetes Mellitus type 1 of type 2, zoals gedefinieerd door een nuchtere plasmaglucose van 126 mg/dL of hoger hemoglobine A1C (HbA1C) 6,5% of hoger of het gebruik van antidiabetica
- Het gebruik van nitraten.
- Het metabolisme van galantamine vindt voornamelijk plaats via het cytochroom P450-systeem, met name de CYP2D6- en CYP3A4-iso-enzymen. We sluiten personen uit met een verminderde leverfunctie en/of die momenteel sterke remmers van CYP3A4 en CYP2D6 gebruiken (bijv. respectievelijk ketoconazol en paroxetine).
- Zwangerschap of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een afbinding van de eileiders hebben ondergaan of een oraal anticonceptiemiddel of barrièremethoden voor anticonceptie gebruiken.
- Postmenopauzale vrouwen.
- Het gebruik van een andere centrale of perifere acetylcholinesteraseremmer (donezepil (Aricept(R)), pyridostigmine (Mestinon(R)), rivastigmine (Exelon(R)), tacrine (Cognex(R)).
- Eerste-, tweede- of derdegraads AV-blok gedetecteerd tijdens het screeningsbezoek met een ECG
- Toevallen of geschiedenis van toevallen.
- Huidige rokers gedefinieerd als degenen die de afgelopen 30 dagen een sigaret hebben gerookt.
- Geschiedenis van terugkerende syncope.
- Geschiedenis van ernstige neurologische aandoeningen zoals hersenbloeding, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval.
- Geschiedenis van cardiale shunts.
- Allergie voor eieren of soja.
- Verminderde leverfunctie (aspartaataminotransaminase [AST] en/of alanineaminotransaminase [ALT] >3,0 x bovengrens van het normale bereik)
- Verminderde nierfunctietest (eGFR<60 ml/min/1,73 m2)
- Bloedarmoede (hematocriet <34%)
- Aanhoudend middelenmisbruik.
- Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel in de maand voorafgaand aan het onderzoek
- Geestelijke aandoeningen waardoor een proefpersoon de aard, reikwijdte en mogelijke gevolgen van het onderzoek niet kan begrijpen
- Onvermogen om te voldoen aan het protocol, b.v. onwillige houding, onvermogen om terug te komen voor vervolgbezoeken en onwaarschijnlijkheid om het onderzoek af te ronden
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Galantamine
Galantamine 16 mg/dag - titreren: 4 mg eenmaal daags gedurende 2 weken, titreren naar 8 mg eenmaal daags gedurende 2 weken, daarna 8 mg tweemaal daags gedurende nog 8 weken |
4 mg per dag optellend tot 8 mg tweemaal daags
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
placebo (microkristallijne cellulose) - 1 pil eenmaal daags gedurende 4 weken, daarna 2 pillen per dag gedurende 8 weken |
1 pil per dag gedurende 4 weken, 2 pillen per dag gedurende 8 weken
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: TIENTALLEN 7000
Substudie: het effect van trans-auriculaire nervus vagus stimulatie (TaVNS) zal worden uitgevoerd door een door de FDA goedgekeurd TENS 7000-apparaat en tijdens een periode van verhoogde vasculaire oxidatieve stress
|
Het door de FDA goedgekeurde TENS 7000-apparaat zal worden gebruikt voor trans-auriculaire nervus vagus-stimulatie (TaVNS) tijdens een periode van verhoogde vasculaire oxidatieve stress.
Dit apparaat wordt aangevuld met oorclipelektroden.
De plaats van de stimulatie voor dergelijke elektroden is de tragus of concha.
Het apparaat zal ingebouwde veiligheidscontroles hebben om extra risico's voor de proefpersonen te minimaliseren (volgens de FDA-richtlijnen voor stimulatoren).
We zullen typische stimulatieomstandigheden gebruiken (30 Hz, 300 µs) en amplitude afhankelijk van de perceptiedrempel.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
MKZ
Tijdsspanne: Van baseline tot 3 maanden
|
stroom gemedieerde dilatatie
|
Van baseline tot 3 maanden
|
|
NADPH-activering in PBMC
Tijdsspanne: Van baseline tot 3 maanden
|
NADPH-activering zoals gemeten door subeenheden p47phox/gp91 phox in PBMC
|
Van baseline tot 3 maanden
|
|
NADPH-activering in PBMC bij TaVNS-stimulatie
Tijdsspanne: Van baseline tot 120 minuten tot 240 minuten
|
NADPH-activatie gemeten door subeenheden p47phox/gp91 phox in PBMC. Metingen voor en na apparaatstimulatie voor (baseline) en na lipideninfusie op 2 en 4 uur
|
Van baseline tot 120 minuten tot 240 minuten
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Cyndya Shibao, MD, Vanderbilt University Medical Center
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 202376
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .