Forbedring av parasympatisk aktivitet for å forbedre endoteldysfunksjon, vaskulært oksidativt stress hos afroamerikanere
Spesifikt mål 1: Å teste hypotesen om at langvarig (3-måneders) behandling med galantamin hemmer dannelsen av NADPH IsoLG-proteinaddukter og forbedrer markører for endotelcelledysfunksjon (EC) i AA.
Mål 1a: Etterforskerne vil avgjøre om galantamin hemmer NADPH IsoLG-proteinadduktdannelse, superoksidproduksjon og immuncelleaktivering sammenlignet med placebo.
For dette formålet vil etterforskerne studere perifert blod mononukleær celle (PBMC), en kritisk kilde til systemisk oksidativt stress, samlet inn fra studiedeltakerne.
Mål 1b: Etterforskerne vil avgjøre om galantamin reduserer intracellulære Iso-LG-er, ICAM-1 og 3-nitrotyrosin, en markør for vaskulært oksidativt stress, i EC-er høstet fra studiedeltakere.
Spesifikt mål 2: Å bestemme om langvarig (3-måneders) behandling med galantamin forbedrer endoteldysfunksjon målt ved vaskulær reaktivitet i AA-er. Forskerne vil måle vaskulær reaktivitet som respons på iskemi i to vaskulære senger: (a) i ledningsarterier (arterien brachialis) ved bruk av strømningsmediert dilatasjon (FMD) med brachial arteriediameter, og (b) i mikrovaskulaturen (MBV) ved bruk av kontrast- forbedret ultrasonografi i skjelettmuskulatur.
Dette forslaget vil studere en ny mekanisme som kan endre de oksidative og immunogene responsene som bidrar til endoteldysfunksjon i AA-er og vil tilby en potensiell vei for utvikling av mer effektive terapier som tar sikte på å redusere progresjonen av endotelial dysfunksjon til kardiovaskulær sykdom i denne populasjonen.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Endotelial dysfunksjon, en protrombotisk, inflammatorisk tilstand som forårsaker nedsatt vaskulær reaktivitet, er et tidlig reversibelt trinn i utviklingen av aterosklerose og kardiovaskulær sykdom (CVD). Flere studier har konsekvent vist at afroamerikanere (AA) har nedsatt endotelfunksjon sammenlignet med hvite. Afroamerikanere opplever også uforholdsmessig høyere CV-sykelighet og 20 % høyere dødelighet enn hvite eller latinamerikanere. Endotelial dysfunksjon er forårsaket av overproduksjon av reaktive oksygenarter (ROS), spesielt superoksid som forstyrrer endotelavledede nitrogenoksid-signalveier. En av de viktigste kildene til superoksid er NADPH-oksidase; vårt tidligere arbeid fant at aktivering av NADPH-oksidase bidrar til vaskulær oksidasjon gjennom dannelse av svært immunogene isolevuglandiner (IsoLG-proteinaddukter) i perifere mononukleære celler (PBMCs), som stimulerer antigenpresenterende celler (APC) og inflammatoriske mediatorer. Betennelse og oksidativt stress moduleres av det parasympatiske nervesystemet (PNS). Etterforskerne og andre fant at AA-er har redusert PNS-aktivitet sammenlignet med hvite.
Etterforskernes foreløpige data hos overvektige AA-kvinner fant at stimulering av PNS kolinerge overføring med acetylkolinesterasehemmeren, galantamin, blokkerte produksjonen av oksidativt stress og inflammatoriske cytokiner indusert av lipider.
Det overordnede målet med det nåværende forslaget er å avgjøre om langvarig behandling med galantamin forbedrer endoteldysfunksjon og vaskulært oksidativt stress i AA-er. For dette formålet vil etterforskerne gjennomføre en proof-of-concept, blindet, randomisert, placebokontrollert studie for å teste effekten av 3-måneders behandling med galantamin (16 mg/dag) på vaskulært oksidativt stress og nedsatt vaskulær reaktivitet i AA-er. .
Spesifikt vil etterforskerne evaluere om galantaminbehandling hemmer aktiveringen av NADPH-IsoLG-dannelse og de påfølgende immunogene responsene i PBMC-er. Videre vil etterforskerne avgjøre om galantamin reduserer markører for oksidativt stress og betennelse i høstede endotelceller (ECs) og forbedrer vaskulær reaktivitet hos de samme studiepersonene. De planlagte studiene vil gi en omfattende vurdering av mekanismen som ligger til grunn for effekten av økt PNS kolinerg overføring på endotelial dysfunksjon.
Hvis etterforskernes hypotese er riktig, og galantamin forbedrer endoteldysfunksjon i AA-er, en populasjon med høy risiko for CVD, vil de oppdage en ny mekanisme som kan endre de oksidative og immunogene responsene i denne populasjonen og vil tilby en potensiell vei for utvikling av mer effektive terapier rettet mot å redusere CVD.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Cyndya Shibao, MD
- Telefonnummer: 615-936-4584
- E-post: cyndya.shibao@vumc.org
Studer Kontakt Backup
- Navn: Chaney Johnson, BSN
- Telefonnummer: (615)322-7568
- E-post: chaney.r.johnson@vumc.org
Studiesteder
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Forente stater, 37232
- Rekruttering
- Chaney Johnson
-
Ta kontakt med:
- Chaney Johnson
- E-post: chaney.r.johnson@vumc.org
-
Hovedetterforsker:
- Cyndya A Shibao, MD
-
Underetterforsker:
- Annet Kirabo, DVM PHD
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Afroamerikanske kvinner og menn
- Alder 18 til 60 år
- BMI >28
Ekskluderingskriterier:
- Personer med en historie med lege diagnostisert hjerteinfarkt, angina, hjertesvikt, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep, eller som har gjennomgått en invasiv prosedyre for CVD (koronar bypassgraft, angioplastikk, ventilerstatning, plassering av pacemaker eller andre vaskulære operasjoner)
- Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk >140/90 til tross for bruk av antihypertensiva.
- Diabetes mellitus type 1 eller type 2, som definert ved en fastende plasmaglukose på 126 mg/dL eller høyere hemoglobin A1C (HbA1C) 6,5 % eller høyere eller bruk av antidiabetiske medisiner
- Bruken av nitrater.
- Metabolismen av galantamin skjer primært gjennom cytokrom P450-systemet, spesielt CYP2D6 og CYP3A4 isoenzymene. Vi vil ekskludere personer som har nedsatt leverfunksjon og/eller som for tiden bruker sterke hemmere av CYP3A4 og CYP2D6 (f. henholdsvis ketokonazol og paroksetin).
- Graviditet eller amming. Kvinner i fertil alder vil bli pålagt å ha gjennomgått tubal ligering eller å bruke et oralt prevensjonsmiddel eller barrieremetoder for prevensjon.
- Postmenopausale kvinner.
- Bruk av en hvilken som helst annen sentral eller perifer acetylkolinesterasehemmer (donezepil (Aricept(R)), pyridostigmin (Mestinon(R)), rivastigmin (Exelon(R)), takrin (Cognex(R)).
- Første, andre eller tredje grads AV-blokk oppdaget under screeningbesøket med et EKG
- Anfall eller historie med anfall.
- Nåværende røykere definert som de som har røykt en sigarett i løpet av de siste 30 dagene.
- Historie om tilbakevendende synkope.
- Anamnese med alvorlig nevrologisk sykdom som hjerneblødning, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep.
- Historie om hjerteshunter.
- Allergi mot egg eller soya.
- Nedsatt leverfunksjon (aspartataminotransaminase [AST] og/eller alaninaminotransaminase [ALT] >3,0 x øvre normalgrense)
- Nedsatt nyrefunksjonstest (eGFR<60 ml/min/1,73m2)
- Anemi (hematokritt <34 %)
- Pågående rusmisbruk.
- Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel i en måned før studien
- Psykiske forhold som gjør at et forsøksperson ikke er i stand til å forstå arten, omfanget og mulige konsekvenser av studien
- Manglende evne til å overholde protokollen, f.eks. lite samarbeidsvillig holdning, manglende evne til å komme tilbake for oppfølgingsbesøk og usannsynlighet for å fullføre studien
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Trippel
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Galantamin
Galantamin 16mg/dag - titrering: 4mg en gang daglig i 2 uker, titrer til 8mg en gang daglig i 2 uker, deretter 8mg to ganger daglig i 8 uker til |
4mg daglig titrering opp til 8mg to ganger daglig
Andre navn:
|
|
Placebo komparator: Placebo
placebo (mikrokrystallinsk cellulose) - 1 pille en gang daglig i 4 uker, deretter 2 piller daglig i 8 uker |
1 pille om dagen i 4 uker, 2 piller om dagen i 8 uker
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: TIDER 7000
Delstudie: effekten av trans-auricular vagus nerve stimulation (TaVNS) vil bli utført av FDA-godkjent TENS 7000-enhet og i en periode med økt vaskulært oksidativt stress
|
Den FDA-godkjente TENS 7000-enheten vil bli brukt til trans-auricular vagus nerve stimulering (TaVNS) i en periode med økt vaskulært oksidativt stress.
Denne enheten vil bli supplert med øreklipselektroder.
Stimuleringsstedet for slike elektroder er tragus eller concha.
Enheten vil ha innebygde sikkerhetskontroller for å minimere ytterligere risiko for forsøkspersonene (i henhold til FDAs veiledning om stimulatorer).
Vi vil bruke typiske stimuleringsforhold (30 Hz, 300 µs) og amplitude avhengig av persepsjonsterskel.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
FMD
Tidsramme: Fra baseline til 3 måneder
|
strømningsmediert dilatasjon
|
Fra baseline til 3 måneder
|
|
NADPH-aktivering i PBMC
Tidsramme: Fra baseline til 3 måneder
|
NADPH-aktivering som målt av underenheter p47phox/gp91 phox i PBMC
|
Fra baseline til 3 måneder
|
|
NADPH-aktivering i PBMC ved TaVNS-stimulering
Tidsramme: Fra utgangspunktet til 120 minutter til 240 minutter
|
NADPH-aktivering målt ved underenhetene p47phox/gp91 phox i PBMC. Målinger før og etter stimulering med enhet før (utgangspunkt) og etter lipidinfusjon ved 2 og 4 timer
|
Fra utgangspunktet til 120 minutter til 240 minutter
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Cyndya Shibao, MD, Vanderbilt University Medical Center
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 202376
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .