Améliorer l'activité parasympathique pour améliorer la dysfonction endothéliale, le stress oxydatif vasculaire chez les Afro-Américains

La dysfonction endothéliale, une maladie inflammatoire pro-thrombotique qui provoque une altération de la réactivité vasculaire, est une étape réversible précoce dans le développement de l'athérosclérose et des maladies cardiovasculaires (MCV). Plusieurs études ont montré de manière cohérente que les Afro-Américains (AA) ont une fonction endothéliale altérée par rapport aux Blancs. Les Afro-Américains connaissent également une morbidité CV disproportionnellement plus élevée et une mortalité 20% plus élevée que les Blancs ou les Hispaniques. La dysfonction endothéliale est causée par la surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), en particulier le superoxyde qui interfère avec les voies de signalisation de l'oxyde nitrique dérivées de l'endothélium. L'une des principales sources de superoxyde est la NADPH oxydase ; nos travaux précédents ont révélé que l'activation de la NADPH oxydase contribue à l'oxydation vasculaire par la formation d'isolevuglandines hautement immunogènes (adduits IsoLG-protéine) dans les cellules mononucléaires périphériques (PBMC), qui stimulent les cellules présentatrices d'antigène (APC) et les médiateurs inflammatoires. L'inflammation et le stress oxydatif sont modulés par le système nerveux parasympathique (SNP). Les enquêteurs et d'autres ont découvert que les AA ont réduit l'activité du SNP par rapport aux Blancs.

Les données préliminaires des enquêteurs chez les femmes obèses AA ont révélé que la stimulation de la transmission cholinergique du SNP avec l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la galantamine, bloquait la production de stress oxydatif et de cytokines inflammatoires induites par les lipides.

L'objectif global de la proposition actuelle est de déterminer si un traitement prolongé à la galantamine améliore la dysfonction endothéliale et le stress oxydatif vasculaire chez les AA. À cette fin, les chercheurs mèneront une étude de preuve de concept, en aveugle, randomisée et contrôlée par placebo pour tester l'effet d'un traitement de 3 mois avec de la galantamine (16 mg/jour) sur le stress oxydatif vasculaire et la réactivité vasculaire altérée chez les AA. .

Plus précisément, les chercheurs évalueront si le traitement à la galantamine inhibe l'activation de la formation de NADPH-IsoLG et les réponses immunogènes ultérieures dans les PBMC. De plus, les chercheurs détermineront si la galantamine diminue les marqueurs du stress oxydatif et de l'inflammation dans les cellules endothéliales (CE) récoltées et améliore la réactivité vasculaire chez les mêmes sujets de l'étude. Les études prévues fourniront une évaluation complète du mécanisme sous-jacent à l'effet de l'augmentation de la transmission cholinergique du SNP sur la dysfonction endothéliale.

Si l'hypothèse des chercheurs est correcte et que la galantamine améliore la dysfonction endothéliale chez les AA, une population à haut risque de MCV, ils découvriront un nouveau mécanisme qui pourrait modifier les réponses oxydatives et immunogènes dans cette population et offrira une voie potentielle pour le développement de thérapies plus efficaces visant à réduire les maladies cardiovasculaires.