Mejora de la actividad parasimpática para mejorar la disfunción endotelial y el estrés oxidativo vascular en afroamericanos
Objetivo específico 1: probar la hipótesis de que el tratamiento prolongado (3 meses) con galantamina inhibe la formación de aductos de la proteína NADPH IsoLG y mejora los marcadores de disfunción de las células endoteliales (EC) en AA.
Objetivo 1a: los investigadores determinarán si la galantamina inhibe la formación de aductos de la proteína NADPH IsoLG, la producción de superóxido y la activación de las células inmunitarias en comparación con el placebo.
Para este propósito, los investigadores estudiarán las células mononucleares de sangre periférica (PBMC), una fuente crítica de estrés oxidativo sistémico, recolectadas de los participantes del estudio.
Objetivo 1b: los investigadores determinarán si la galantamina reduce los Iso-LG intracelulares, ICAM-1 y 3-nitrotirosina, un marcador de estrés oxidativo vascular, en las CE extraídas de los participantes del estudio.
Objetivo específico 2: Determinar si el tratamiento prolongado (3 meses) con galantamina mejora la disfunción endotelial medida por la reactividad vascular en AA. Los investigadores medirán la reactividad vascular en respuesta a la isquemia en dos lechos vasculares: (a) en las arterias de conducto (arteria braquial) usando dilatación mediada por flujo (FMD) del diámetro de la arteria braquial, y (b) en la microvasculatura (MBV) usando contraste- ultrasonografía mejorada en el músculo esquelético.
Esta propuesta estudiará un mecanismo novedoso que podría alterar las respuestas oxidativas e inmunogénicas que contribuyen a la disfunción endotelial en AA y ofrecerá una vía potencial para el desarrollo de terapias más efectivas destinadas a disminuir la progresión de la disfunción endotelial a enfermedad cardiovascular en esta población.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La disfunción endotelial, una afección inflamatoria protrombótica que provoca una reactividad vascular alterada, es un paso temprano reversible en el desarrollo de la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular (ECV). Múltiples estudios mostraron consistentemente que los afroamericanos (AA) tienen una función endotelial deteriorada en comparación con los blancos. Los afroamericanos también experimentan una morbilidad cardiovascular desproporcionadamente más alta y una mortalidad un 20 % más alta que los blancos o los hispanos. La disfunción endotelial es causada por la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS), particularmente el superóxido que interfiere con las vías de señalización del óxido nítrico derivado del endotelio. Una de las principales fuentes de superóxido es la NADPH oxidasa; nuestro trabajo anterior encontró que la activación de la NADPH oxidasa contribuye a la oxidación vascular a través de la formación de isolevuglandinas altamente inmunogénicas (aductos de proteína IsoLG) en células mononucleares periféricas (PBMC), lo que estimula las células presentadoras de antígenos (APC) y los mediadores inflamatorios. La inflamación y el estrés oxidativo son modulados por el sistema nervioso parasimpático (SNP). Los investigadores y otros encontraron que los AA tienen una actividad reducida del SNP en comparación con los blancos.
Los datos preliminares de los investigadores en mujeres AA obesas encontraron que la estimulación de la transmisión colinérgica del SNP con el inhibidor de la acetilcolinesterasa, galantamina, bloqueó la producción de estrés oxidativo y citocinas inflamatorias inducidas por los lípidos.
El objetivo general de la propuesta actual es determinar si el tratamiento prolongado con galantamina mejora la disfunción endotelial y el estrés oxidativo vascular en AA. Con este propósito, los investigadores realizarán un estudio de prueba de concepto, ciego, aleatorizado y controlado con placebo para evaluar el efecto del tratamiento de 3 meses con galantamina (16 mg/día) sobre el estrés oxidativo vascular y la reactividad vascular alterada en AA. .
Específicamente, los investigadores evaluarán si el tratamiento con galantamina inhibe la activación de la formación de NADPH-IsoLG y las respuestas inmunogénicas posteriores en las PBMC. Además, los investigadores determinarán si la galantamina reduce los marcadores de estrés oxidativo e inflamación en las células endoteliales (EC) recolectadas y mejora la reactividad vascular en los mismos sujetos del estudio. Los estudios planificados proporcionarán una evaluación integral del mecanismo subyacente al efecto del aumento de la transmisión colinérgica del SNP en la disfunción endotelial.
Si la hipótesis de los investigadores es correcta y la galantamina mejora la disfunción endotelial en AA, una población con alto riesgo de ECV, descubrirán un mecanismo novedoso que podría alterar las respuestas oxidativas e inmunogénicas en esta población y ofrecerá una vía potencial para la desarrollo de terapias más efectivas dirigidas a disminuir las ECV.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Cyndya Shibao, MD
- Número de teléfono: 615-936-4584
- Correo electrónico: cyndya.shibao@vumc.org
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Chaney Johnson, BSN
- Número de teléfono: (615)322-7568
- Correo electrónico: chaney.r.johnson@vumc.org
Ubicaciones de estudio
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Reclutamiento
- Chaney Johnson
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Contacto:
- Chaney Johnson
- Correo electrónico: chaney.r.johnson@vumc.org
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Investigador principal:
- Cyndya A Shibao, MD
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Sub-Investigador:
- Annet Kirabo, DVM PHD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- mujeres y hombres afroamericanos
- Edad 18 a 60 años
- IMC >28
Criterio de exclusión:
- Individuos con antecedentes de infarto de miocardio diagnosticado por un médico, angina, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o que se hayan sometido a un procedimiento invasivo para ECV (injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, reemplazo de válvula, colocación de marcapasos u otras cirugías vasculares)
- Hipertensión no controlada definida como presión arterial persistente >140/90 a pesar del uso de agentes antihipertensivos.
- Diabetes Mellitus tipo 1 o tipo 2, definida por una glucosa plasmática en ayunas de 126 mg/dL o más, hemoglobina A1C (HbA1C) 6,5 % o más o el uso de medicamentos antidiabéticos
- El uso de nitratos.
- El metabolismo de la galantamina se realiza principalmente a través del sistema del citocromo P450, específicamente las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4. Excluiremos a los sujetos que tengan una función hepática alterada y/o que estén usando inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2D6 (p. ketoconazol y paroxetina, respectivamente).
- Embarazo o lactancia. Las mujeres en edad fértil deberán haberse sometido a una ligadura de trompas o estar usando un anticonceptivo oral o métodos anticonceptivos de barrera.
- Mujeres postmenopáusicas.
- El uso de cualquier otro inhibidor de la acetilcolinesterasa central o periférico (donezepil (Aricept(R)), piridostigmina (Mestinon(R)), rivastigmina (Exelon(R)), tacrina (Cognex(R)).
- Bloqueo AV de primer, segundo o tercer grado detectado durante la visita de selección con un ECG
- Convulsiones o antecedentes de convulsiones.
- Fumadores actuales definidos como aquellos que fumaron un cigarrillo en los últimos 30 días.
- Historia de síncope recurrente.
- Antecedentes de enfermedad neurológica grave, como hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
- Antecedentes de derivaciones cardíacas.
- Alergia al huevo o la soja.
- Deterioro de la función hepática (aspartato amino transaminasa [AST] y/o alanina amino transaminasa [ALT] >3.0 x límite superior del rango normal)
- Prueba de función renal alterada (TFGe < 60 ml/min/1,73 m2)
- Anemia (hematocrito <34%)
- Abuso continuo de sustancias.
- Tratamiento con cualquier fármaco en investigación en el mes anterior al estudio
- Condiciones mentales que hacen que un sujeto sea incapaz de comprender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio.
- Incapacidad para cumplir con el protocolo, p. Actitud poco cooperativa, incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento y poca probabilidad de completar el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Galantamina
Galantamina 16mg/día - titular: 4 mg una vez al día durante 2 semanas, titular a 8 mg una vez al día durante 2 semanas, luego 8 mg dos veces al día durante 8 semanas más |
4 mg diarios titulando hasta 8 mg dos veces al día
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
placebo (celulosa microcristalina) - 1 pastilla una vez al día durante 4 semanas, luego 2 pastillas al día durante 8 semanas |
1 pastilla al día durante 4 semanas, 2 pastillas al día durante 8 semanas
Otros nombres:
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Comparador activo: Decenas 7000
Subestudio: el efecto de la estimulación del nervio vago transauricular (TaVNS) se realizará mediante un dispositivo TENS 7000 aprobado por la FDA y durante un período de mayor estrés oxidativo vascular
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El dispositivo TENS 7000 aprobado por la FDA se utilizará para la estimulación del nervio vago transauricular (TaVNS) durante un período de mayor estrés oxidativo vascular.
Este dispositivo se complementará con electrodos de clip para la oreja.
El lugar de estimulación de dichos electrodos es el trago o la concha.
El dispositivo tendrá controles de seguridad integrados para minimizar riesgos adicionales para los sujetos (según la guía de la FDA sobre estimuladores).
Usaremos condiciones de estimulación típicas (30 Hz, 300 µs) y una amplitud que depende del umbral de percepción.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fiebre aftosa
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta los 3 meses
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dilatación mediada por flujo
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Desde el inicio hasta los 3 meses
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Activación de NADPH en PBMC
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta los 3 meses
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Activación de NADPH medida por las subunidades p47phox/gp91 phox en PBMC
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Desde el inicio hasta los 3 meses
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Activación de NADPH en PBMC con estimulación TaVNS
Periodo de tiempo: Desde el valor basal hasta los 120 minutos y hasta los 240 minutos
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Activación de NADPH medida por las subunidades p47phox/gp91 phox en células mononucleares de sangre periférica. Mediciones pre- y post-estimulación con el dispositivo antes (línea base) y después de la infusión de lípidos a las 2 y 4 horas
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Desde el valor basal hasta los 120 minutos y hasta los 240 minutos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Cyndya Shibao, MD, Vanderbilt University Medical Center
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 202376
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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