Parasympaattisen toiminnan tehostaminen endoteelin toimintahäiriön, verisuonten oksidatiivisen stressin parantamiseksi afroamerikkalaisilla
Erityinen tavoite 1: Testaa hypoteesi, jonka mukaan pitkäaikainen (3 kuukauden) hoito galantamiinilla estää NADPH IsoLG-proteiiniadduktien muodostumista ja parantaa endoteelisolujen (EC) toimintahäiriön markkereita AA:issa.
Tavoite 1a: Tutkijat määrittävät, estääkö galantamiini NADPH IsoLG-proteiiniadduktien muodostumista, superoksidin tuotantoa ja immuunisolujen aktivaatiota lumelääkkeeseen verrattuna.
Tätä tarkoitusta varten tutkijat tutkivat perifeerisen veren mononukleaarisolua (PBMC), joka on kriittinen systeemisen oksidatiivisen stressin lähde, kerättynä tutkimuksen osallistujilta.
Tavoite 1b: Tutkijat määrittävät, vähentääkö galantamiini solunsisäisiä Iso-LG:itä, ICAM-1:tä ja 3-nitrotyrosiinia, verisuonten oksidatiivisen stressin merkkiainetta, tutkimuksen osallistujilta kerätyissä EC:issä.
Erityinen tavoite 2: Määrittää, parantaako pitkäaikainen (3 kuukauden) hoito galantamiinilla endoteelin toimintahäiriötä mitattuna verisuonten reaktiivisuudella AA:ssa. Tutkijat mittaavat verisuonten reaktiivisuutta vasteena iskemialle kahdessa vaskulaarisessa kerroksessa: (a) johtovaltimoissa (olkavarsivaltimossa) käyttämällä olkapäävaltimon halkaisijan virtausvälitteistä laajentumista (FMD) ja (b) mikroverisuonituksesta (MBV) käyttämällä kontrastia. tehostettu ultraäänitutkimus luustolihaksissa.
Tässä ehdotuksessa tutkitaan uutta mekanismia, joka voisi muuttaa oksidatiivisia ja immunogeenisiä vasteita, jotka myötävaikuttavat endoteelin toimintahäiriöihin AA:ssa, ja tarjoaa mahdollisen reitin kehittää tehokkaampia hoitoja, joilla pyritään vähentämään endoteelin toimintahäiriön etenemistä sydän- ja verisuonitauteihin tässä populaatiossa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Endoteelin toimintahäiriö, tromboottinen, tulehdustila, joka aiheuttaa heikentynyttä verisuonten reaktiivisuutta, on varhainen palautuva vaihe ateroskleroosin ja sydän- ja verisuonitautien (CVD) kehittymisessä. Useat tutkimukset osoittavat johdonmukaisesti, että afroamerikkalaisilla (AA) on heikentynyt endoteelin toiminta verrattuna valkoisiin. Afroamerikkalaiset kokevat myös suhteettoman korkeamman sydän- ja verisuonisairauksien ja 20 % korkeamman kuolleisuuden kuin valkoiset tai latinalaisamerikkalaiset. Endoteelin toimintahäiriö johtuu reaktiivisten happilajien (ROS) ylituotannosta, erityisesti superoksidin, joka häiritsee endoteelistä peräisin olevia typpioksidin signalointireittejä. Yksi superoksidin tärkeimmistä lähteistä on NADPH-oksidaasi; aiemmassa työssämme havaittiin, että NADPH-oksidaasin aktivaatio edistää verisuonten hapettumista muodostamalla erittäin immunogeenisiä isolevuglandiineja (IsoLG-proteiiniaddukteja) perifeerisissä mononukleaarisissa soluissa (PBMC), mikä stimuloi antigeeniä esitteleviä soluja (APC) ja tulehdusvälittäjiä. Parasympaattinen hermosto (PNS) säätelee tulehdusta ja oksidatiivista stressiä. Tutkijat ja muut havaitsivat, että AA:t ovat vähentäneet PNS-aktiivisuutta valkoisiin verrattuna.
Tutkijoiden alustavat tiedot lihavista AA-naisista havaitsivat, että PNS-kolinergisen transmission stimulointi asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorilla, galantamiinilla, esti lipidien indusoiman oksidatiivisen stressin ja tulehduksellisten sytokiinien tuotannon.
Tämän ehdotuksen yleisenä tavoitteena on määrittää, parantaako pitkäaikainen galantamiinihoito endoteelin toimintahäiriötä ja verisuonten oksidatiivista stressiä AA:issa. Tätä tarkoitusta varten tutkijat suorittavat proof-of-konseptin, sokkoutetun, satunnaistetun, lumekontrolloidun tutkimuksen testatakseen 3 kuukauden galantamiinihoidon (16 mg/vrk) vaikutusta verisuonten oksidatiiviseen stressiin ja heikentyneeseen verisuonireaktiivisuuteen AA:ssa. .
Erityisesti tutkijat arvioivat, estääkö galantamiinihoito NADPH-IsoLG-muodostuksen aktivaatiota ja myöhempiä immunogeenisiä vasteita PBMC:issä. Lisäksi tutkijat määrittävät, vähentääkö galantamiini oksidatiivisen stressin ja tulehduksen markkereita kerätyissä endoteelisoluissa (EC) ja parantaako verisuonten reaktiivisuutta samoissa koehenkilöissä. Suunnitellut tutkimukset tarjoavat kattavan arvion mekanismista, joka on taustalla lisääntyneen PNS-kolinergisen siirron vaikutuksen endoteelin toimintahäiriöön.
Jos tutkijoiden hypoteesi pitää paikkansa ja galantamiini parantaa endoteelin toimintahäiriötä AA:ssa, populaatiossa, jolla on suuri sydän- ja verisuonitautiriski, he löytävät uuden mekanismin, joka voi muuttaa oksidatiivisia ja immunogeenisiä vasteita tässä populaatiossa ja tarjoaa mahdollisen reitin tehokkaampien hoitojen kehittäminen sydän- ja verisuonitautien vähentämiseen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Cyndya Shibao, MD
- Puhelinnumero: 615-936-4584
- Sähköposti: cyndya.shibao@vumc.org
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Chaney Johnson, BSN
- Puhelinnumero: (615)322-7568
- Sähköposti: chaney.r.johnson@vumc.org
Opiskelupaikat
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37232
- Rekrytointi
- Chaney Johnson
-
Ottaa yhteyttä:
- Chaney Johnson
- Sähköposti: chaney.r.johnson@vumc.org
-
Päätutkija:
- Cyndya A Shibao, MD
-
Alatutkija:
- Annet Kirabo, DVM PHD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Afroamerikkalaiset naiset ja miehet
- Ikä 18-60 vuotta
- BMI >28
Poissulkemiskriteerit:
- Henkilöt, joilla on diagnosoitu sydäninfarkti, angina pectoris, sydämen vajaatoiminta, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus tai joille on tehty invasiivinen sydän- ja verisuonitauti (sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, venttiilin vaihto, sydämentahdistimen asennus tai muut verisuonileikkaukset)
- Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi >140/90 verenpainetta alentavien aineiden käytöstä huolimatta.
- Tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes mellitus, joka määritellään paastoplasman glukoosiarvona 126 mg/dl tai enemmän hemoglobiini A1C (HbA1C) 6,5 % tai enemmän tai diabeteslääkityksen käyttö
- Nitraattien käyttö.
- Galantamiinin metabolia tapahtuu ensisijaisesti sytokromi P450 -järjestelmän, erityisesti CYP2D6- ja CYP3A4-isoentsyymien kautta. Suljemme pois koehenkilöt, joilla on heikentynyt maksan toiminta ja/tai jotka käyttävät parhaillaan vahvoja CYP3A4:n ja CYP2D6:n estäjiä (esim. ketokonatsoli ja paroksetiini).
- Raskaus tai imetys. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan munanjohdinsidonta tai heidän on käytettävä suun kautta otettavaa ehkäisyä tai ehkäisymenetelmiä.
- Postmenopausaaliset naiset.
- Minkä tahansa muun keskus- tai perifeerisen asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorin käyttö (donetsepiili (Aricept®), pyridostigmiini (Mestinon®), rivastigmiini (Exelon®), takriini (Cognex®).
- Ensimmäisen, toisen tai kolmannen asteen AV-katkos havaittiin seulontakäynnin aikana EKG:llä
- Kohtaukset tai kohtausten historia.
- Nykyiset tupakoitsijat määritellään henkilöiksi, jotka ovat polttaneet savukkeen viimeisen 30 päivän aikana.
- Toistuvan pyörtymisen historia.
- Aiemmin vakava neurologinen sairaus, kuten aivoverenvuoto, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.
- Sydämen shunttien historia.
- Allergia kananmunalle tai soijalle.
- Maksan vajaatoiminta (aspartaattiaminotransaminaasi [AST] ja/tai alaniiniaminotransaminaasi [ALT] > 3,0 x normaalialueen yläraja)
- Munuaisten vajaatoiminnan testi (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2)
- Anemia (hematokriitti <34 %)
- Jatkuva päihteiden väärinkäyttö.
- Hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä tutkimusta edeltävän kuukauden aikana
- Psyykkiset olosuhteet, joiden vuoksi tutkittava ei pysty ymmärtämään tutkimuksen luonnetta, laajuutta ja mahdollisia seurauksia
- Kyvyttömyys noudattaa protokollaa, esim. yhteistyöhaluinen asenne, kyvyttömyys palata seurantakäynneille ja tutkimuksen suorittamisen epätodennäköisyys
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Galantamiini
Galantamiini 16mg/vrk - Titraus: 4 mg kerran päivässä 2 viikon ajan, titraa 8 mg:aan kerran päivässä 2 viikon ajan, sitten 8 mg kahdesti päivässä 8 viikon ajan |
4 mg päivittäin titraten 8 mg:aan kahdesti päivässä
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
plasebo (mikrokiteinen selluloosa) - 1 pilleri kerran päivässä 4 viikon ajan, sitten 2 pilleriä päivittäin 8 viikon ajan |
1 pilleri päivässä 4 viikon ajan, 2 pilleriä päivässä 8 viikon ajan
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: TENS 7000
Alatutkimus: trans-auricular vagus hermo stimulaation (TaVNS) vaikutus tehdään FDA:n hyväksymällä TENS 7000 -laitteella ja lisääntyneen verisuonten oksidatiivisen stressin aikana
|
FDA:n hyväksymää TENS 7000 -laitetta käytetään transauricular vagus hermo stimulaatioon (TaVNS) lisääntyneen verisuonten oksidatiivisen stressin aikana.
Tätä laitetta täydennetään korvaklipsielektrodeilla.
Tällaisten elektrodien stimulaatiopaikka on tragus tai kotilo.
Laitteessa on sisäänrakennettu turvaohjaus, joka minimoi lisäriskit koehenkilöille (FDA:n stimulaattoreita koskevien ohjeiden mukaisesti).
Käytämme tyypillisiä stimulaatioolosuhteita (30 Hz, 300 µs) ja amplitudia riippuen havaintokynnyksestä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
FMD
Aikaikkuna: Perustasosta 3 kuukauteen
|
virtausvälitteinen laajentuminen
|
Perustasosta 3 kuukauteen
|
|
NADPH-aktivointi PBMC:ssä
Aikaikkuna: Perustasosta 3 kuukauteen
|
NADPH-aktivaatio mitattuna alayksiköillä p47phox/gp91 phox PBMC:ssä
|
Perustasosta 3 kuukauteen
|
|
NADPH-aktivaatio PBMC:ssä TaVNS-stimulaatiossa
Aikaikkuna: Perusarvosta 120 minuuttiin 240 minuuttiin
|
NADPH-aktivointi, jota mitataan p47phox/gp91phox-alayksiköillä PBMC:ssä. Laitteen stimuloinnin ennen (perustaso) ja jälkeen suoritetut mittaukset ennen rasvojen infuusiota sekä 2 ja 4 tuntia infuusion jälkeen
|
Perusarvosta 120 minuuttiin 240 minuuttiin
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Cyndya Shibao, MD, Vanderbilt University Medical Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 202376
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Endoteelin toimintahäiriö
-
Oslo University HospitalRekrytointiDescemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty (DSAEK) | Descemet-kalvon endoteelikeratoplastia (DMEK)Norja