Posílení parasympatické aktivity ke zlepšení endoteliální dysfunkce, vaskulárního oxidačního stresu u Afroameričanů
Specifický cíl 1: Otestovat hypotézu, že prodloužená (3měsíční) léčba galantaminem inhibuje tvorbu NADPH IsoLG-proteinových aduktů a zlepšuje markery dysfunkce endoteliálních buněk (EC) u AA.
Cíl 1a: Výzkumníci určí, zda galantamin inhibuje tvorbu aduktů NADPH IsoLG-protein, produkci superoxidu a aktivaci imunitních buněk ve srovnání s placebem.
Za tímto účelem budou výzkumníci studovat mononukleární buňky periferní krve (PBMC), kritický zdroj systémového oxidačního stresu, získané od účastníků studie.
Cíl 1b: Výzkumníci určí, zda galantamin snižuje intracelulární Iso-LG, ICAM-1 a 3-nitrotyrosin, marker vaskulárního oxidačního stresu, v EC získaných od účastníků studie.
Specifický cíl 2: Zjistit, zda prodloužená (3měsíční) léčba galantaminem zlepšuje endoteliální dysfunkci měřenou vaskulární reaktivitou u AA. Výzkumníci budou měřit vaskulární reaktivitu jako odpověď na ischemii ve dvou cévních řečištích: (a) v konduitových tepnách (brachiální tepna) pomocí průtoku zprostředkované dilatace průměru brachiální tepny (FMD) a (b) v mikrovaskulatuře (MBV) pomocí kontrastní zvýšená ultrasonografie v kosterním svalstvu.
Tento návrh bude studovat nový mechanismus, který by mohl změnit oxidační a imunogenní reakce, které přispívají k endoteliální dysfunkci u AA, a nabídne potenciální cestu pro vývoj účinnějších terapií zaměřených na snížení progrese endoteliální dysfunkce ke kardiovaskulárnímu onemocnění u této populace.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Endoteliální dysfunkce, protrombotický zánětlivý stav, který způsobuje zhoršenou vaskulární reaktivitu, je časným reverzibilním krokem ve vývoji aterosklerózy a kardiovaskulárního onemocnění (CVD). Několik studií konzistentně prokázalo, že Afroameričané (AA) mají ve srovnání s bělochy zhoršenou endoteliální funkci. Afroameričané také zažívají nepoměrně vyšší KV morbiditu a o 20 % vyšší úmrtnost než běloši nebo Hispánci. Endoteliální dysfunkce je způsobena nadprodukcí reaktivních forem kyslíku (ROS), zejména superoxidu, který zasahuje do signálních drah oxidu dusnatého odvozeného od endotelu. Jedním z hlavních zdrojů superoxidu je NADPH oxidáza; naše předchozí práce zjistila, že aktivace NADPH oxidázy přispívá k vaskulární oxidaci prostřednictvím tvorby vysoce imunogenních isolevuglandinů (adukty IsoLG-proteinu) v periferních mononukleárních buňkách (PBMC), které stimulují buňky prezentující antigen (APC) a zánětlivé mediátory. Zánět a oxidační stres jsou modulovány parasympatickým nervovým systémem (PNS). Výzkumníci a další zjistili, že AA mají sníženou aktivitu PNS ve srovnání s bílými.
Předběžná data výzkumníků u obézních AA žen zjistila, že stimulace cholinergního přenosu PNS inhibitorem acetylcholinesterázy, galantaminem, blokuje produkci oxidačního stresu a zánětlivých cytokinů vyvolaných lipidy.
Celkovým cílem současného návrhu je určit, zda prodloužená léčba galantaminem zlepšuje endoteliální dysfunkci a vaskulární oxidační stres u AA. Za tímto účelem výzkumníci provedou zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii prokazující koncept, aby otestovali účinek 3měsíční léčby galantaminem (16 mg/den) na vaskulární oxidační stres a zhoršenou vaskulární reaktivitu u AA. .
Konkrétně výzkumníci vyhodnotí, zda léčba galantaminem inhibuje aktivaci tvorby NADPH-IsoLG a následné imunogenní reakce v PBMC. Kromě toho výzkumníci určí, zda galantamin snižuje markery oxidačního stresu a zánětu v odebraných endoteliálních buňkách (EC) a zlepšuje vaskulární reaktivitu u stejných subjektů studie. Plánované studie poskytnou komplexní posouzení mechanismu, který je základem účinku zvýšeného cholinergního přenosu PNS na endoteliální dysfunkci.
Pokud je hypotéza výzkumníků správná a galantamin zlepšuje endoteliální dysfunkci u AA, populace s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění, objeví nový mechanismus, který by mohl změnit oxidační a imunogenní reakce v této populaci a nabídne potenciální cestu vývoj účinnějších terapií zaměřených na snížení KVO.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Cyndya Shibao, MD
- Telefonní číslo: 615-936-4584
- E-mail: cyndya.shibao@vumc.org
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Chaney Johnson, BSN
- Telefonní číslo: (615)322-7568
- E-mail: chaney.r.johnson@vumc.org
Studijní místa
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37232
- Nábor
- Chaney Johnson
-
Kontakt:
- Chaney Johnson
- E-mail: chaney.r.johnson@vumc.org
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Cyndya A Shibao, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Annet Kirabo, DVM PHD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Afroamerické ženy a muži
- Věk 18 až 60 let
- BMI >28
Kritéria vyloučení:
- Jedinci s anamnézou lékařem diagnostikovaného infarktu myokardu, anginy pectoris, srdečního selhání, cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, nebo kteří podstoupili invazivní zákrok pro KVO (bypass koronární tepny, angioplastika, náhrada chlopně, umístění kardiostimulátoru nebo jiné cévní operace)
- Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající krevní tlak >140/90 navzdory použití antihypertenziv.
- Diabetes Mellitus typu 1 nebo typu 2, jak je definováno plazmatickou glukózou nalačno 126 mg/dl nebo vyšší hemoglobin A1C (HbA1C) 6,5 % nebo více nebo užíváním antidiabetických léků
- Použití dusičnanů.
- Metabolismus galantaminu probíhá primárně prostřednictvím systému cytochromu P450, konkrétně izoenzymů CYP2D6 a CYP3A4. Vyloučíme subjekty, které mají poškozenou funkci jater a/nebo v současnosti užívají silné inhibitory CYP3A4 a CYP2D6 (např. ketokonazol a paroxetin).
- Těhotenství nebo kojení. U žen ve fertilním věku se bude vyžadovat, aby podstoupily podvázání vejcovodů nebo aby používaly perorální antikoncepci nebo bariérové metody antikoncepce.
- Ženy po menopauze.
- Použití jakéhokoli jiného centrálního nebo periferního inhibitoru acetylcholinesterázy (donezepil (Aricept®), pyridostigmin (Mestinon®), rivastigmin (Exelon®), takrin (Cognex®).
- První, AV blok druhého nebo třetího stupně zjištěný během screeningové návštěvy pomocí EKG
- Záchvaty nebo anamnéza záchvatů.
- Současní kuřáci jsou definováni jako ti, kteří vykouřili cigaretu v posledních 30 dnech.
- Historie opakujících se synkop.
- Anamnéza závažného neurologického onemocnění, jako je mozkové krvácení, mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat.
- Historie srdečních zkratů.
- Alergie na vejce nebo sóju.
- Porucha funkce jater (aspartátaminotransamináza [AST] a/nebo alaninaminotransamináza [ALT] >3,0 x horní hranice normálního rozmezí)
- Test na zhoršenou funkci ledvin (eGFR<60 ml/min/1,73 m2)
- Anémie (hematokrit <34 %)
- Pokračující zneužívání návykových látek.
- Léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během jednoho měsíce před studií
- Duševní stavy znemožňující subjektu porozumět povaze, rozsahu a možným důsledkům studie
- Neschopnost dodržet protokol kupř. nespolupracující přístup, neschopnost vrátit se na následné návštěvy a nepravděpodobnost dokončení studie
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Trojnásobný
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Galantamin
Galantamin 16 mg/den - titrace: 4 mg jednou denně po dobu 2 týdnů, titrovat na 8 mg jednou denně po dobu 2 týdnů, poté 8 mg dvakrát denně po dobu dalších 8 týdnů |
4 mg denně titrováno až na 8 mg dvakrát denně
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
placebo (mikrokrystalická celulóza) - 1 tableta jednou denně po dobu 4 týdnů, poté 2 tablety denně po dobu 8 týdnů |
1 tableta denně po dobu 4 týdnů, 2 tablety denně po dobu 8 týdnů
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: 7000 DESÍT
Podstudie: účinek stimulace transaurikulárního nervu vagus (TaVNS) bude prováděn zařízením TENS 7000 schváleným FDA a během období zvýšeného vaskulárního oxidačního stresu
|
Zařízení TENS 7000 schválené FDA bude použito pro stimulaci transaurikulárního vagus nervu (TaVNS) během období zvýšeného vaskulárního oxidačního stresu.
Toto zařízení bude doplněno elektrodami do uší.
Místem stimulace pro takové elektrody jsou tragus nebo concha.
Zařízení bude mít vestavěné bezpečnostní kontroly, aby se minimalizovala další rizika pro subjekty (podle pokynů FDA o stimulátorech).
Použijeme typické stimulační podmínky (30 Hz, 300 µs) a amplitudu závislou na prahu vnímání.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
FMD
Časové okno: Od výchozího stavu do 3 měsíců
|
průtokem zprostředkovaná dilatace
|
Od výchozího stavu do 3 měsíců
|
|
Aktivace NADPH v PBMC
Časové okno: Od výchozího stavu do 3 měsíců
|
Aktivace NADPH měřená podjednotkami p47phox/gp91 phox v PBMC
|
Od výchozího stavu do 3 měsíců
|
|
NADPH aktivace v PBMC při TaVNS stimulaci
Časové okno: Od výchozí hodnoty do 120 minut do 240 minut
|
NADPH aktivace měřená podjednotkami p47phox/gp91 phox v PBMC. Měření před a po stimulaci zařízení před (výchozí hodnota) a po infuzi lipidů ve 2 a 4 hodinách
|
Od výchozí hodnoty do 120 minut do 240 minut
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Cyndya Shibao, MD, Vanderbilt University Medical Center
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 202376
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .