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Verbesserung der parasympathischen Aktivität zur Verbesserung der endothelialen Dysfunktion, vaskulärer oxidativer Stress bei Afroamerikanern

10. April 2024 aktualisiert von: Cyndya Shibao, MD, Vanderbilt University Medical Center

Spezifisches Ziel 1: Testen der Hypothese, dass eine verlängerte (3-monatige) Behandlung mit Galantamin die Bildung von NADPH-IsoLG-Proteinaddukten hemmt und die Marker für Endothelzellen (EC)-Dysfunktion bei AAs verbessert.

Ziel 1a: Die Forscher werden feststellen, ob Galantamin die Bildung von NADPH-IsoLG-Proteinaddukten, die Superoxidproduktion und die Aktivierung von Immunzellen im Vergleich zu Placebo hemmt.

Zu diesem Zweck werden die Forscher periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) untersuchen, eine entscheidende Quelle für systemischen oxidativen Stress, die von Studienteilnehmern gesammelt wurden.

Ziel 1b: Die Forscher werden bestimmen, ob Galantamin intrazelluläre Iso-LGs, ICAM-1 und 3-Nitrotyrosin, einen Marker für vaskulären oxidativen Stress, in ECs reduziert, die von Studienteilnehmern gewonnen wurden.

Spezifisches Ziel 2: Bestimmung, ob eine verlängerte (3-monatige) Behandlung mit Galantamin die endotheliale Dysfunktion, gemessen anhand der vaskulären Reaktivität in AAs, verbessert. Die Forscher werden die Gefäßreaktivität als Reaktion auf Ischämie in zwei Gefäßbetten messen: (a) in Leitungsarterien (Brachialarterie) unter Verwendung der flussvermittelten Dilatation (FMD) des Brachialarteriendurchmessers und (b) in der Mikrovaskulatur (MBV) unter Verwendung von Kontrast- Enhanced Ultraschall in der Skelettmuskulatur.

Dieser Vorschlag wird einen neuartigen Mechanismus untersuchen, der die oxidativen und immunogenen Reaktionen verändern könnte, die zur endothelialen Dysfunktion bei AAs beitragen, und einen potenziellen Weg für die Entwicklung wirksamerer Therapien bieten, die darauf abzielen, das Fortschreiten der endothelialen Dysfunktion zu kardiovaskulären Erkrankungen in dieser Population zu verringern.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Endotheldysfunktion, ein prothrombotischer, entzündlicher Zustand, der eine beeinträchtigte vaskuläre Reaktivität verursacht, ist ein früher reversibler Schritt in der Entwicklung von Atherosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen (CVD). Mehrere Studien haben übereinstimmend gezeigt, dass Afroamerikaner (AAs) im Vergleich zu Weißen eine beeinträchtigte Endothelfunktion haben. Afroamerikaner erleben auch eine unverhältnismäßig höhere kardiovaskuläre Morbidität und eine um 20 % höhere Sterblichkeit als Weiße oder Hispanics. Eine endotheliale Dysfunktion wird durch die Überproduktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) verursacht, insbesondere von Superoxid, das die vom Endothel stammenden Stickoxid-Signalwege stört. Eine der Hauptquellen für Superoxid ist NADPH-Oxidase; Unsere frühere Arbeit ergab, dass die Aktivierung der NADPH-Oxidase durch die Bildung hochimmunogener Isolevuglandine (IsoLG-Proteinaddukte) in peripheren mononukleären Zellen (PBMCs) zur vaskulären Oxidation beiträgt, was Antigen-präsentierende Zellen (APC) und Entzündungsmediatoren stimuliert. Entzündungen und oxidativer Stress werden durch das parasympathische Nervensystem (PNS) moduliert. Die Ermittler und andere fanden heraus, dass AAs im Vergleich zu Weißen eine verringerte PNS-Aktivität aufweisen.

Die vorläufigen Daten der Forscher bei adipösen AA-Frauen fanden heraus, dass die Stimulierung der cholinergen PNS-Übertragung mit dem Acetylcholinesterase-Hemmer Galantamin die Produktion von oxidativem Stress und entzündlichen Zytokinen, die durch Lipide induziert wurden, blockierte.

Das übergeordnete Ziel des aktuellen Vorschlags besteht darin, festzustellen, ob eine längere Behandlung mit Galantamin die endotheliale Dysfunktion und den vaskulären oxidativen Stress bei AAs verbessert. Zu diesem Zweck werden die Forscher eine verblindete, randomisierte, Placebo-kontrollierte Proof-of-Concept-Studie durchführen, um die Wirkung einer 3-monatigen Behandlung mit Galantamin (16 mg/Tag) auf vaskulären oxidativen Stress und beeinträchtigte vaskuläre Reaktivität bei AAs zu testen .

Insbesondere werden die Forscher bewerten, ob die Behandlung mit Galantamin die Aktivierung der NADPH-IsoLG-Bildung und die nachfolgenden immunogenen Reaktionen in PBMCs hemmt. Darüber hinaus werden die Forscher bestimmen, ob Galantamin Marker für oxidativen Stress und Entzündungen in geernteten Endothelzellen (ECs) verringert und die vaskuläre Reaktivität bei denselben Studienteilnehmern verbessert. Die geplanten Studien werden eine umfassende Bewertung des Mechanismus liefern, der der Wirkung einer erhöhten cholinergen PNS-Übertragung auf die endotheliale Dysfunktion zugrunde liegt.

Wenn die Hypothese der Forscher richtig ist und Galantamin die endotheliale Dysfunktion bei AAs verbessert, einer Population mit einem hohen Risiko für CVD, werden sie einen neuen Mechanismus entdecken, der die oxidativen und immunogenen Reaktionen in dieser Population verändern könnte und einen potenziellen Weg für die bieten wird Entwicklung wirksamerer Therapien zur Verringerung von CVD.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

88

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37232
        • Rekrutierung
        • Chaney Johnson
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Cyndya A Shibao, MD
        • Unterermittler:
          • Annet Kirabo, DVM PHD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 60 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Afroamerikanische Frauen und Männer
  2. Alter 18 bis 60 Jahre alt
  3. BMI >28

Ausschlusskriterien:

  1. Personen mit ärztlich diagnostiziertem Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke oder Personen, die sich einem invasiven kardiovaskulären Eingriff unterzogen haben (Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Klappenersatz, Schrittmacherplatzierung oder andere Gefäßoperationen)
  2. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck >140/90 trotz Anwendung von Antihypertensiva.
  3. Diabetes Mellitus Typ 1 oder Typ 2, definiert durch einen Nüchtern-Plasmaglukosewert von 126 mg/dl oder höher Hämoglobin A1C (HbA1C) 6,5 % oder mehr oder die Einnahme von Antidiabetika
  4. Die Verwendung von Nitraten.
  5. Der Metabolismus von Galantamin erfolgt hauptsächlich über das Cytochrom-P450-System, insbesondere die Isoenzyme CYP2D6 und CYP3A4. Wir werden Patienten ausschließen, die eine eingeschränkte Leberfunktion haben und/oder die derzeit starke Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2D6 (z. Ketoconazol bzw. Paroxetin).
  6. Schwangerschaft oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich einer Eileiterunterbindung unterzogen haben oder ein orales Kontrazeptivum oder Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anwenden.
  7. Frauen nach der Menopause.
  8. Die Verwendung eines anderen zentralen oder peripheren Acetylcholinesterase-Hemmers (Donezepil (Aricept®), Pyridostigmin (Mestinon®), Rivastigmin (Exelon®), Tacrin (Cognex®).
  9. AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades, der während des Screening-Besuchs mit einem EKG festgestellt wurde
  10. Anfälle oder Vorgeschichte von Anfällen.
  11. Aktuelle Raucher sind diejenigen, die in den letzten 30 Tagen eine Zigarette geraucht haben.
  12. Geschichte der wiederkehrenden Synkope.
  13. Vorgeschichte schwerer neurologischer Erkrankungen wie Hirnblutung, Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacke.
  14. Geschichte der Herz-Shunts.
  15. Allergie gegen Eier oder Soja.
  16. Eingeschränkte Leberfunktion (Aspartataminotransaminase [AST] und/oder Alaninaminotransaminase [ALT] > 3,0 x Obergrenze des Normalbereichs)
  17. Eingeschränkter Nierenfunktionstest (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2)
  18. Anämie (Hämatokrit <34%)
  19. Anhaltender Drogenmissbrauch.
  20. Behandlung mit einem Prüfpräparat in einem Monat vor der Studie
  21. Psychische Zustände, die es einem Probanden unmöglich machen, Art, Umfang und mögliche Folgen der Studie zu verstehen
  22. Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten, z. unkooperative Einstellung, Unfähigkeit, zu Folgebesuchen zurückzukehren, und Unwahrscheinlichkeit, die Studie abzuschließen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Galantamin

Galantamin 16 mg/Tag

- Titration: 4 mg einmal täglich für 2 Wochen, titrieren auf 8 mg einmal täglich für 2 Wochen, dann 8 mg zweimal täglich für weitere 8 Wochen
Arzneimittel: Galantamin
4 mg täglich, titriert bis zu 8 mg zweimal täglich
Andere Namen:
  • Razadine
Placebo-Komparator: Placebo

Placebo (mikrokristalline Zellulose)

- 1 Tablette einmal täglich für 4 Wochen, dann 2 Tabletten täglich für 8 Wochen
Arzneimittel: Placebo
1 Tablette täglich für 4 Wochen, 2 Tabletten täglich für 8 Wochen
Andere Namen:
  • Zucker Pille

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
FMD
Zeitfenster: Von der Grundlinie bis zu 3 Monaten
flussvermittelte Dilatation
Von der Grundlinie bis zu 3 Monaten
NADPH-Aktivierung in PBMC
Zeitfenster: Von der Grundlinie bis zu 3 Monaten
NADPH-Aktivierung, gemessen durch die Untereinheiten p47phox/gp91 phox in PBMC
Von der Grundlinie bis zu 3 Monaten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Vanderbilt University Medical Center

Ermittler

  • Hauptermittler: Cyndya Shibao, MD, Vanderbilt University Medical Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

20. Dezember 2021

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2028

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. Februar 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

20. Februar 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

24. Februar 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. April 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. April 2024

Zuletzt verifiziert

1. April 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 202376

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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