Migliorare l'attività parasimpatica per migliorare la disfunzione endoteliale, lo stress ossidativo vascolare negli afroamericani
Obiettivo specifico 1: verificare l'ipotesi che il trattamento prolungato (3 mesi) con galantamina inibisca la formazione di addotti della proteina NADPH IsoLG e migliori i marcatori di disfunzione delle cellule endoteliali (EC) negli AA.
Obiettivo 1a: gli investigatori determineranno se la galantamina inibisce la formazione di addotti proteici NADPH IsoLG, la produzione di superossido e l'attivazione delle cellule immunitarie rispetto al placebo.
A tal fine, i ricercatori studieranno le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), una fonte critica di stress ossidativo sistemico, raccolte dai partecipanti allo studio.
Obiettivo 1b: i ricercatori determineranno se la galantamina riduce gli Iso-LG intracellulari, l'ICAM-1 e la 3-nitrotirosina, un marker dello stress ossidativo vascolare, nelle EC raccolte dai partecipanti allo studio.
Obiettivo specifico 2: determinare se il trattamento prolungato (3 mesi) con galantamina migliora la disfunzione endoteliale misurata dalla reattività vascolare negli AA. Gli investigatori misureranno la reattività vascolare in risposta all'ischemia in due letti vascolari: (a) nelle arterie del condotto (arteria brachiale) utilizzando la dilatazione mediata dal flusso del diametro dell'arteria brachiale (FMD) e (b) nella microvascolarizzazione (MBV) utilizzando il contrasto- ecografia migliorata nel muscolo scheletrico.
Questa proposta studierà un nuovo meccanismo che potrebbe alterare le risposte ossidative e immunogeniche che contribuiscono alla disfunzione endoteliale negli AA e offrirà un potenziale percorso per lo sviluppo di terapie più efficaci volte a ridurre la progressione della disfunzione endoteliale verso la malattia cardiovascolare in questa popolazione.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La disfunzione endoteliale, una condizione infiammatoria protrombotica che causa una ridotta reattività vascolare, è un primo passo reversibile nello sviluppo dell'aterosclerosi e delle malattie cardiovascolari (CVD). Numerosi studi hanno costantemente dimostrato che gli afroamericani (AA) hanno una funzione endoteliale compromessa rispetto ai bianchi. Gli afroamericani sperimentano anche una morbilità CV sproporzionatamente più alta e una mortalità superiore del 20% rispetto ai bianchi o agli ispanici. La disfunzione endoteliale è causata dalla sovrapproduzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), in particolare il superossido che interferisce con le vie di segnalazione dell'ossido nitrico derivate dall'endotelio. Una delle principali fonti di superossido è la NADPH ossidasi; il nostro lavoro precedente ha scoperto che l'attivazione della NADPH ossidasi contribuisce all'ossidazione vascolare attraverso la formazione di isolevuglandine altamente immunogeniche (addotti proteici IsoLG) nelle cellule mononucleate periferiche (PBMC), che stimolano le cellule presentanti l'antigene (APC) e i mediatori dell'infiammazione. L'infiammazione e lo stress ossidativo sono modulati dal sistema nervoso parasimpatico (SNP). I ricercatori e altri hanno scoperto che gli AA hanno ridotto l'attività PNS rispetto ai bianchi.
I dati preliminari dei ricercatori nelle donne AA obese hanno scoperto che la stimolazione della trasmissione colinergica del PNS con l'inibitore dell'acetilcolinesterasi, la galantamina, ha bloccato la produzione di stress ossidativo e citochine infiammatorie indotte dai lipidi.
L'obiettivo generale dell'attuale proposta è determinare se il trattamento prolungato con galantamina migliora la disfunzione endoteliale e lo stress ossidativo vascolare negli AA. A tal fine, i ricercatori condurranno uno studio proof-of-concept, in cieco, randomizzato, controllato con placebo per testare l'effetto del trattamento di 3 mesi con galantamina (16 mg/die) sullo stress ossidativo vascolare e sulla ridotta reattività vascolare negli AA .
In particolare, i ricercatori valuteranno se il trattamento con galantamina inibisce l'attivazione della formazione di NADPH-IsoLG e le successive risposte immunogeniche nelle PBMC. Inoltre, i ricercatori determineranno se la galantamina riduce i marcatori di stress ossidativo e infiammazione nelle cellule endoteliali raccolte (EC) e migliora la reattività vascolare negli stessi soggetti dello studio. Gli studi pianificati forniranno una valutazione completa del meccanismo alla base dell'effetto dell'aumentata trasmissione colinergica del PNS sulla disfunzione endoteliale.
Se l'ipotesi dei ricercatori è corretta e la galantamina migliora la disfunzione endoteliale negli AA, una popolazione ad alto rischio di CVD, scopriranno un nuovo meccanismo che potrebbe alterare le risposte ossidative e immunogeniche in questa popolazione e offrirà un potenziale percorso per il sviluppo di terapie più efficaci volte a ridurre le CVD.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Cyndya Shibao, MD
- Numero di telefono: 615-936-4584
- Email: cyndya.shibao@vumc.org
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Chaney Johnson, BSN
- Numero di telefono: (615)322-7568
- Email: chaney.r.johnson@vumc.org
Luoghi di studio
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37232
- Reclutamento
- Chaney Johnson
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Contatto:
- Chaney Johnson
- Email: chaney.r.johnson@vumc.org
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Investigatore principale:
- Cyndya A Shibao, MD
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Sub-investigatore:
- Annet Kirabo, DVM PHD
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Donne e uomini afroamericani
- Età dai 18 ai 60 anni
- IMC >28
Criteri di esclusione:
- Individui con una storia di infarto miocardico diagnosticato dal medico, angina, insufficienza cardiaca, ictus o attacco ischemico transitorio o che hanno subito una procedura invasiva per CVD (innesto di bypass coronarico, angioplastica, sostituzione di valvole, posizionamento di pacemaker o altri interventi chirurgici vascolari)
- Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa persistente >140/90 nonostante l'uso di agenti antiipertensivi.
- Diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2, come definito da una glicemia plasmatica a digiuno di 126 mg/dL o superiore Emoglobina A1C (HbA1C) 6,5% o superiore o dall'uso di farmaci antidiabetici
- L'uso dei nitrati.
- Il metabolismo della galantamina avviene principalmente attraverso il sistema del citocromo P450, in particolare gli isoenzimi CYP2D6 e CYP3A4. Escluderemo i soggetti con funzionalità epatica compromessa e/o che stanno attualmente utilizzando forti inibitori di CYP3A4 e CYP2D6 (ad es. rispettivamente ketoconazolo e paroxetina).
- Gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile dovranno essere sottoposte a legatura delle tube o utilizzare un contraccettivo orale o metodi contraccettivi di barriera.
- Donne in post-menopausa.
- L'uso di qualsiasi altro inibitore centrale o periferico dell'acetilcolinesterasi (donezepil (Aricept(R)), piridostigmina (Mestinon(R)), rivastigmina (Exelon(R)), tacrina (Cognex(R)).
- Blocco AV di primo, secondo o terzo grado rilevato durante la visita di screening con ECG
- Convulsioni o storia di convulsioni.
- Fumatori attuali definiti come coloro che hanno fumato una sigaretta negli ultimi 30 giorni.
- Storia di sincope ricorrente.
- Storia di gravi malattie neurologiche come emorragia cerebrale, ictus o attacco ischemico transitorio.
- Storia di shunt cardiaci.
- Allergia alle uova o alla soia.
- Funzionalità epatica compromessa (aspartato amino transaminasi [AST] e/o alanina amino transaminasi [ALT] >3,0 x limite superiore del range normale)
- Test di funzionalità renale compromessa (eGFR<60 mL/min/1,73 m2)
- Anemia (ematocrito <34%)
- Abuso di sostanze in corso.
- Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nel mese precedente lo studio
- Condizioni mentali che rendono un soggetto incapace di comprendere la natura, la portata e le possibili conseguenze dello studio
- Incapacità di rispettare il protocollo, ad es. atteggiamento non collaborativo, incapacità di tornare per le visite di follow-up e improbabilità di completare lo studio
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Galantamina
Galantamina 16 mg/giorno - titolazione: 4 mg una volta al giorno per 2 settimane, titolare a 8 mg una volta al giorno per 2 settimane, poi 8 mg due volte al giorno per altre 8 settimane |
4 mg al giorno titolando fino a 8 mg due volte al giorno
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo
placebo (cellulosa microcristallina) - 1 pillola una volta al giorno per 4 settimane, poi 2 pillole al giorno per 8 settimane |
1 pillola al giorno per 4 settimane, 2 pillole al giorno per 8 settimane
Altri nomi:
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Comparatore attivo: DECINE 7000
Sottostudio: l'effetto della stimolazione del nervo vago transauricolare (TaVNS) sarà effettuato mediante il dispositivo TENS 7000 approvato dalla FDA e durante un periodo di maggiore stress ossidativo vascolare
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Il dispositivo TENS 7000 approvato dalla FDA verrà utilizzato per la stimolazione del nervo vago transauricolare (TaVNS) durante un periodo di maggiore stress ossidativo vascolare.
Questo dispositivo sarà integrato con elettrodi a clip per l'orecchio.
Il sito di stimolazione di tali elettrodi è il trago o la conca.
Il dispositivo avrà controlli di sicurezza integrati per ridurre al minimo i rischi aggiuntivi per i soggetti (secondo le linee guida della FDA sugli stimolatori).
Utilizzeremo condizioni di stimolazione tipiche (30 Hz, 300 µs) e un'ampiezza dipendente dalla soglia di percezione.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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FMD
Lasso di tempo: Dal basale a 3 mesi
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dilatazione flusso mediata
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Dal basale a 3 mesi
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Attivazione NADPH in PBMC
Lasso di tempo: Dal basale a 3 mesi
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Attivazione NADPH misurata dalle subunità p47phox/gp91 phox in PBMC
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Dal basale a 3 mesi
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Attivazione di NADPH nei PBMC con stimolazione TaVNS
Lasso di tempo: Dalla baseline ai 120 minuti ai 240 minuti
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Attivazione di NADPH misurata dalle subunità p47phox/gp91 phox in PBMC. Misurazioni pre- e post-stimolazione del dispositivo prima (baseline) e dopo infusione di lipidi a 2 e 4 ore
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Dalla baseline ai 120 minuti ai 240 minuti
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Cyndya Shibao, MD, Vanderbilt University Medical Center
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 202376
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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