增强副交感神经活动以改善非洲裔美国人的内皮功能障碍、血管氧化应激
具体目标 1：检验加兰他敏延长（3 个月）治疗抑制 NADPH IsoLG 蛋白加合物形成并改善 AA 中内皮细胞 (EC) 功能障碍标志物的假设。
目标 1a：与安慰剂相比，研究人员将确定加兰他敏是否抑制 NADPH IsoLG 蛋白加合物形成、超氧化物产生和免疫细胞活化。
为此，研究人员将研究从研究参与者那里收集的外周血单核细胞 (PBMC)，这是全身氧化应激的重要来源。
目标 1b：研究人员将确定加兰他敏是否会减少从研究参与者采集的 EC 中的细胞内 Iso-LG、ICAM-1 和 3-硝基酪氨酸，后者是血管氧化应激的标志物。
具体目标 2：确定加兰他敏的长期（3 个月）治疗是否改善了内皮功能障碍，如通过 AAs 中的血管反应性所测量的。 研究人员将测量两个血管床中对缺血反应的血管反应性：(a) 在导管动脉（肱动脉）中使用肱动脉直径流量介导的扩张 (FMD)，以及 (b) 在微血管系统 (MBV) 中使用对比-骨骼肌增强超声检查。
该提案将研究一种新机制，该机制可以改变导致 AAs 内皮功能障碍的氧化反应和免疫原性反应，并将为开发旨在减少该人群内皮功能障碍向心血管疾病发展的更有效疗法提供潜在途径。
研究概览
详细说明
内皮功能障碍是一种导致血管反应性受损的促血栓形成炎症性疾病，是动脉粥样硬化和心血管疾病 (CVD) 发展过程中的早期可逆步骤。 多项研究一致表明，与白人相比，非裔美国人 (AA) 的内皮功能受损。 非洲裔美国人的心血管疾病发病率和死亡率也比白人或西班牙裔高出 20%。 内皮功能障碍是由活性氧 (ROS) 的过量产生引起的，特别是干扰内皮衍生的一氧化氮信号通路的超氧化物。 超氧化物的主要来源之一是 NADPH 氧化酶；我们之前的研究发现，NADPH 氧化酶的激活通过在外周单核细胞 (PBMC) 中形成高免疫原性异维菌素（IsoLG 蛋白加合物）促进血管氧化，从而刺激抗原呈递细胞 (APC) 和炎症介质。 炎症和氧化应激由副交感神经系统 (PNS) 调节。 研究人员和其他人发现，与白人相比，AA 减少了 PNS 活动。
研究人员对肥胖 AA 女性的初步数据发现，用乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏刺激 PNS 胆碱能传递，可阻断脂质诱导的氧化应激和炎性细胞因子的产生。
当前提案的总体目标是确定加兰他敏的长期治疗是否能改善 AAs 的内皮功能障碍和血管氧化应激。 为此，研究人员将进行一项概念验证、盲法、随机、安慰剂对照研究，以测试加兰他敏（16 毫克/天）为期 3 个月的治疗对 AAs 血管氧化应激和血管反应性受损的影响.
具体而言，研究人员将评估加兰他敏治疗是否会抑制 PBMC 中 NADPH-IsoLG 形成的激活和随后的免疫原性反应。 此外，研究人员将确定加兰他敏是否会降低采集的内皮细胞 (EC) 中的氧化应激和炎症标志物，并改善同一研究对象的血管反应性。 计划中的研究将全面评估 PNS 胆碱能传递增加对内皮功能障碍影响的潜在机制。
如果研究人员的假设是正确的，并且加兰他敏改善了 AAs（CVD 高风险人群）的内皮功能障碍，他们将发现一种新的机制，可以改变该人群的氧化反应和免疫原性反应，并为开发旨在降低 CVD 的更有效疗法。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Cyndya Shibao, MD
- 电话号码：615-936-4584
- 邮箱：cyndya.shibao@vumc.org
研究联系人备份
- 姓名：Chaney Johnson, BSN
- 电话号码：(615)322-7568
- 邮箱：chaney.r.johnson@vumc.org
学习地点
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-
Tennessee
-
Nashville、Tennessee、美国、37232
- 招聘中
- Chaney Johnson
-
接触：
- Chaney Johnson
- 邮箱：chaney.r.johnson@vumc.org
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首席研究员：
- Cyndya A Shibao, MD
-
副研究员：
- Annet Kirabo, DVM PHD
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 非洲裔美国妇女和男子
- 年龄 18 至 60 岁
- 体重指数 >28
排除标准：
- 有医生诊断为心肌梗塞、心绞痛、心力衰竭、中风或短暂性脑缺血发作病史的个人，或接受过 CVD 侵入性手术（冠状动脉旁路移植术、血管成形术、瓣膜置换术、起搏器放置或其他血管手术）的人
- 未控制的高血压定义为尽管使用了抗高血压药物但血压持续>140/90。
- 1 型或 2 型糖尿病，定义为空腹血糖为 126 mg/dL 或血红蛋白 A1C (HbA1C) 6.5% 或以上，或使用抗糖尿病药物
- 硝酸盐的用途。
- 加兰他敏的代谢主要通过细胞色素 P450 系统，特别是 CYP2D6 和 CYP3A4 同工酶。 我们将排除肝功能受损和/或目前正在使用 CYP3A4 和 CYP2D6 强抑制剂（例如 分别为酮康唑和帕罗西汀）。
- 怀孕或哺乳。 有生育能力的妇女将被要求进行输卵管结扎或使用口服避孕药或屏障避孕方法。
- 绝经后妇女。
- 使用任何其他中枢或外周乙酰胆碱酯酶抑制剂（donezepil (Aricept(R))、吡啶斯的明(Mestinon(R))、卡巴拉汀（Exelon(R)）、他克林（Cognex(R)））。
- 在使用 ECG 的筛查访问期间检测到的一级、二级或三级 AV 传导阻滞
- 癫痫发作或癫痫发作史。
- 当前吸烟者定义为在过去 30 天内吸烟的人。
- 复发性晕厥史。
- 脑出血、中风或短暂性脑缺血发作等严重神经系统疾病史。
- 心脏分流史。
- 对鸡蛋或大豆过敏。
- 肝功能受损（天冬氨酸氨基转氨酶 [AST] 和/或丙氨酸氨基转氨酶 [ALT] >3.0 x 正常范围上限）
- 肾功能受损测试（eGFR<60 mL/min/1.73m2）
- 贫血（血细胞比容 <34%）
- 持续滥用药物。
- 在研究前一个月内使用任何研究药物进行治疗
- 使受试者无法理解研究的性质、范围和可能后果的精神状况
- 无法遵守协议，例如 不合作的态度，无法返回进行后续访问，并且不太可能完成研究
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：加兰他敏
加兰他敏 16 毫克/天 - 滴定：4mg 每天一次，持续 2 周，滴定至 8mg 每天一次，持续 2 周，然后 8mg 每天两次，持续 8 周 |
每天 4 毫克，每天两次滴定至 8 毫克
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
安慰剂（微晶纤维素） - 每天 1 粒，持续 4 周，然后每天 2 粒，持续 8 周 |
每天 1 粒，连续 4 周，每天 2 粒，连续 8 周
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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口蹄疫
大体时间：从基线到 3 个月
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血流介导的扩张
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从基线到 3 个月
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PBMC 中的 NADPH 激活
大体时间：从基线到 3 个月
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通过 PBMC 中的 p47phox/gp91 phox 亚基测量的 NADPH 激活
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从基线到 3 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Cyndya Shibao, MD、Vanderbilt University Medical Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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