再発または難治性のCLL、SLL、MDS、MDS / MPN、AML、CMML-2、MPN-BP、ALL、MF、NHL、RT、MM、またはT-PLLの患者におけるLP-118の経口投与の研究。

包含基準:

• -以下に概説する次の例外を除いて、スクリーニング時に18歳以上の男性または女性の被験者：

  o 年齢が 13 ～ 18 歳の T 細胞および B 細胞 ALL 被験者の場合、体重が 40 kg 以上であるものとします (第 1b 相のみ)。

• 適格な被験者は、以下を含む高度な血液悪性腫瘍を持っている必要があります。

グループ 1:

グループ1a

-再発または難治性の低リスク腫瘍溶解CLL / SLL被験者（ALC <25 x 109 /細胞/ Lおよびすべてのリンパ節<5 cm）これらの薬剤による治療中に不可逆的なBTK阻害剤でゆっくりと進行し、少なくとも2回受けました以前の治療;

グループ1b

• -WHO 2016改訂基準に従ってMFの形態学的に確認された診断、それは再発、不耐性、および/または難治性であり、治験責任医師の意見では、臨床的利益をもたらすことが知られている利用可能な治療法がない被験者;

• -WHO 2016改訂基準に従って、若年性骨髄単球性白血病（JMML）を除くMDS / MPNの形態学的に確認された診断であり、再発および/または難治性であり、治験責任医師の意見では、提供することが知られている利用可能な治療法がない被験者臨床上の利点;

  • 芽球が9％未満の慢性骨髄単球性白血病（CMML）;
  • または、非定型慢性骨髄性白血病 (aCML) で、Hgb > 10g/dL、WBC 数 < 50 x 109 細胞/L、<10% の未成熟循環細胞;
  • またはリング鉄芽球および血小板増加症を伴う MDS/MPN (MDS/MPN-RS-T) で、Hgb > 10g/dL;
  • または骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、分類不能 (MDS/MPN-UC)
• 再発および/または以前のHMA療法に難治性である、WHO 2016改訂基準によって定義された芽球が10～19%のCMML-2;
• -WHO 2016改訂基準で定義された再発性および/または難治性のMPN-BPは、末梢血または骨髄で> 20％の骨髄芽球を伴うMPNに変換され、治験責任医師の意見では、臨床を提供することが知られている利用可能な治療法がない被験者利点;
• -過剰な芽球を伴う難治性貧血のMDS被験者（MDS-EB;サブタイプMDS-EB-1またはMDS-EB-2） WHO 2016改訂基準および/または高リスクまたは非常に高リスクのMDS（リスクスコア> 4.5）で定義) 改訂された国際予後スコアリングシステム (IPSS-R、付録 11; セクション 15.13 を参照) に従って、臨床的利益をもたらすことが知られている利用可能な治療法がない患者;
• -WHO 2016改訂基準で定義された再発または難治性のAML被験者（de novo AML、MDSまたはMPNまたは他の先行する血液障害から進化した二次AML、および治療関連AMLを含む）、臨床的利点を提供することが知られている利用可能な治療法がない被験者; -以前にBCL-2阻害剤療法を受けた被験者は許可されます。 WBC は、治験治療の開始時に ≤ 25 × 109 cells/L である必要があります (ヒドロキシ尿素は、治療前および治療中に WBC を制御できます)。

グループ1c

• -再発または難治性の低リスク腫瘍溶解NHL（NHL組織学[MZL、FL、WM、DLBCL、ATLL、PTCL、AITL、ALCL、MCL]は、2016年の世界保健機関[WHO]基準に従って含まれる）被験者、組織学的に持っている必要がありますWHO分類スキームで定義されている非ホジキンリンパ腫の文書化された診断。 -被験者は少なくとも2つの以前の治療を受けており、臨床的利益をもたらすことが知られている利用可能な治療法を持っていません; 2014年ルガーノによると、以前に2つの全身療法を受け、再発または進行した無痛性NHL（グレード1〜3a FL、MZL）の被験者の場合。
• 低リスクの腫瘍溶解により、濾胞性、MZL、WM（大細胞型または侵攻性リンパ腫）に形質転換した被験者で、形質転換したリンパ腫に対する全身療法を少なくとも 1 回以上受けている必要があります（併用化学療法が適切でない場合を除く）。
• 低リスクの腫瘍溶解リヒター形質転換（RT）：RTの少なくとも1つのレジメンを受けた後のDLBCL組織学による以前に治療されたCLLおよび生検で証明されたリヒター形質転換;
• -プロテアソーム阻害剤（PI）、免疫調節薬（IMiD）、および抗CD38を受け、臨床的利益をもたらすことが知られている治療法の選択肢がない再発または難治性の多発性骨髄腫（MM）被験者;
• -低リスクの腫瘍溶解T細胞前リンパ球性白血病（T-PLL）の被験者で、これに対して1つの治療を受けており、再発または難治性です。

グループ1d

• -デキサメタゾン導入[5日間、デキサメタゾン10mg / m2（分割BID）]を伴う再発または難治性のALL;
• または、r/r ALL は寛解しているが、機関の標準的な実施基準に従って任意の検出方法で検出可能な MRD (MRD +) を伴う;
• IT 化学療法 (施設の SOC ごと) は、LP-118 C1D1 投与前に許可され、その後、被験者の最善の利益になる場合は治療に付随して許可されます。
• -少なくとも2つの以前の治療レジメン（多剤化学療法および/またはボスチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブまたはポナチニブを含むチロシンキナーゼ阻害剤など）を受け、失敗した、または現在不適格/ CD19ベースの標的療法（例： ブリナツモマブ); -少なくとも1つの以前の治療を受け、失敗したT細胞表現型の再発または難治性のALL被験者。

グループ 2

• -再発または難治性の中程度および高リスクの腫瘍溶解CLL / SLL被験者で、少なくとも2つの以前の治療を受けています。
• -再発または難治性の中間および高リスクの腫瘍溶解NHL（NHL組織学[MZL、FL、WM、DLBCL、ATLL、PTCL、AITL、ALCL、MCL]は、2016年の世界保健機関[WHO]基準に従って含まれる）被験者、 WHO分類スキームで定義されている非ホジキンリンパ腫の診断が組織学的に記録されている。 -被験者は少なくとも2つの以前の治療を受けており、臨床的利益をもたらすことが知られている利用可能な治療法を持っていません; 2014年ルガーノによると、以前に2つの全身療法を受け、再発または進行した無痛性NHL（グレード1〜3a FL、MZL）の被験者の場合。
• 中間および高リスクの腫瘍溶解により形質転換した濾胞性、MZL、WM（大細胞型または進行性リンパ腫）の被験者で、形質転換したリンパ腫に対して少なくとも 1 つの全身療法を以前に受けている必要があります（併用化学療法が適切でない場合を除く）。
• 中程度および高リスクの腫瘍溶解 リヒター形質転換（RT）：RTの少なくとも1つのレジメンを受けた後のDLBCL組織学による以前に治療されたCLLおよび生検で証明されたリヒター形質転換;
• -中程度および高リスクの腫瘍溶解 T細胞前リンパ球性白血病（T-PLL）の被験者で、これに対して1つの治療を受けており、再発または難治性です。
• -グループ1dのALL被験者のみ、登録時の白血球（WBC）数≤25×109細胞/ L（グルココルチコイドまたはヒドロキシ尿素は、治療前および治療中にWBC数を制御することが許可されています）。
• -ドップラーなしの2D心エコー図による40％以上の短縮率として定義される適切な心機能。

• 被験者は、次のように、スクリーニング時の検査基準範囲ごとに、適切な骨髄（成長因子サポートとは無関係）、凝固、腎、および肝機能を持っている必要があります。

  • 骨髄基準: グループ 1 (r/r 低リスク腫瘍溶解 CLL/SLL (ALC < 25 x 109 細胞/L およびすべてのリンパ節 < 5 cm)、NHL、RT、MM、T-PLL):

    1. -絶対好中球数（ANC）≥1 x 109 / L（例外は、ANC <1 x 109 / Lおよび基礎疾患が重度に浸潤した骨髄を有する被験者の場合）
    2. -スクリーニング当日の血小板≧50 x 109 / L（エントリー血小板数は、14日間のスクリーニングで輸血とは無関係でなければなりません）;
  • 止血基準：活性化部分トロンボプラスチン時間（APPT）およびプロトロンビン時間（PT）≤1.5×正常上限（ULN）。
  • 腎機能基準：血清クレアチニン≤ULN（ローカル施設の基準範囲ごと）または計算されたクレアチニンクリアランス（Cr Cl）≥60 mL /分 24時間のCrClを使用 OR 実際の体重を使用したCockcroft-Gault式による。
  • -肝機能基準：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3.0×ULN; -ビリルビン≤1.5×ULN（治験責任医師と医療モニターの間の話し合いによると、ビリルビンが1.5×ULNを超える可能性があるギルバート症候群の被験者を除く）。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす場合、被験者は研究参加の資格がありません。

• -LP-118の初回投与から60日以内に自家/同種造血幹細胞移植（HSCT）療法を受けた被験者、またはスクリーニング時にHSCT後の免疫抑制療法を受けている被験者、または現在臨床的に重要な移植片対対-担当医による宿主病（GVHD）（同種異系移植後に再発した被験者は、少なくとも4週間全身免疫抑制剤による治療を中止する必要があります。 進行中の GVHD に対する局所ステロイドおよび/または最大 20 mg/日のプレドニゾンまたは同等の全身ステロイドの使用は許可されています)。

• -被験者には、過去12か月以内に他の悪性腫瘍の病歴があり、それらは活動的であり、競合するリスクをもたらす可能性があります。 これらのケースは、以下の例外を除いて、メディカルモニターと話し合う必要があります

  • 病状が安定している内分泌療法を受けている乳癌または前立腺癌の患者;
  • 適切に治療された悪性腫瘍の患者における維持療法の継続;
  • -適切に治療された子宮頸部の上皮内癌;
  • 皮膚の基底細胞がんまたは皮膚の限局性扁平上皮がん;
  • 以前の悪性腫瘍が限定され、治癒目的で外科的に切除された（または他のモダリティで治療された）。
  • -予想生存期間が2年以上のがん、またはLP-118治療の評価を混乱させないがん

• -被験者は、LP-118の初回投与前の14日または5半減期（どちらか短い方）以内に次の治療のいずれかを受けたか、以前の治療のグレード2以下の臨床的に重要なAEに回復していません（神経障害を除く） :

  • -化学療法、ホルモン療法、放射線療法、生物学的療法または免疫療法、標的小分子薬などを含む抗腫瘍療法（コルチコステロイド療法<20 mg /日プレドニゾン相当およびヒドロキシ尿素細胞減少療法による疾患関連症状を治療する施設のガイドラインは許可されています） ;

    • JAK2 アンタゴニストから離脱した MF 被験者の場合、これらの被験者は治療中止後急速に進行し、適格なままであるため、2 日間のウォッシュアウトを許可します (この 2 日間は、疾患を制御できるようにステロイドを投与することができます)。
    • 即時の細胞減少が必要な被験者は除外する必要があります。
  • 任意の治験療法。
  • 生ワクチン

• 被験者はLP-118の初回投与前7日以内に以下の薬、治療法、または天然物を投与されました:

  • シトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A (CYP3A) 強力な阻害剤 (イトラコナゾールなど) または誘導剤 (フェニトイン、リファンピンなど)。
  • P-糖タンパク質 (P-gp) および乳癌耐性タンパク質 (BCRP) の阻害剤。
  • サイトカイン放出症候群 (CRS) または CAR-T 治療に関連するその他の有害事象の証拠がない場合、以前に CAR-T 治療を受けた被験者には、メディカルモニターとの話し合いにより、28 日間のウォッシュアウト期間が必要です。
• -被験者は、心拍数補正QT（QTcF）間隔のベースライン延長が480ミリ秒以上（フリデリシアの式に従って計算[QTcF = QT / RR（1/3）]））、ニューヨーク心臓協会クラス≧2の心血管障害状態または関連する他の重大なスクリーニングECGまたは超音波心電図の異常、治験責任医師の判断による。
• -被験者は、LP-118の初回投与前6か月以内に、先天性QT延長症候群またはトルサードドポワント、制御不能または症候性不整脈、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中または頭蓋内出血の重大な病歴を持っています。

• 被験者は、以下を含むがこれらに限定されない、他の臨床的に重要な制御されていない状態の証拠を示します。

  • 制御されていないアクティブな全身感染（細菌、真菌、ウイルス）;
  • -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または活動性B型またはC型肝炎感染の制御が不十分であることが知られている（HBsAg陽性として定義される活動性B型肝炎、または検出可能なHBV DNA負荷を伴うHBcAb陽性; HCV RNA陽性のHCV抗体陽性として定義される活動性C型肝炎）;
  • -治験薬投与の初回投与前7日以内の原因不明の発熱> 38.5°C（治験責任医師の裁量により、発熱が被験者の悪性腫瘍に起因すると見なされる場合、または説明された感染が登録される場合があります）。
• -スクリーニングで既知かつアクティブな中枢神経系（CNS）の関与がある被験者。