Studie av oral administrering av LP-118 hos patienter med återfall eller refraktär KLL, SLL, MDS, MDS/MPN, AML, CMML-2, MPN-BP, ALL, MF, NHL, RT, MM eller T-PLL.

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga försökspersoner, ≥ 18 år vid tidpunkten för screening med följande undantag som beskrivs nedan:

  o För ALLA T-celler och B-celler med ålder mellan 13 - 18 år ska deras kroppsvikt vara ≥ 40 kg (endast för fas 1b).

• Kvalificerad försöksperson måste ha en avancerad hematologisk malignitet inklusive:

Grupp 1:

Grupp 1a

- Återfallande eller refraktär lågrisktumörlys CLL/SLL-patienter (ALC < 25 x 109 /celler/L och alla lymfkörtlar < 5 cm) som långsamt har utvecklats med irreversibla BTK-hämmare under behandling med dessa medel och fått minst två tidigare terapier;

Grupp 1b

• Morfologiskt bekräftad diagnos av MF i enlighet med WHO:s reviderade kriterier från 2016, det vill säga recidiv, intolerant och/eller refraktär och att, enligt utredarens åsikt, försökspersoner som inte har några tillgängliga terapier kända för att ge kliniska fördelar;

• Morfologiskt bekräftad diagnos av MDS/MPN, exklusive juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML), i enlighet med WHO 2016 reviderade kriterier, som är recidiverande och/eller refraktär och som, enligt utredarens åsikt, patienter som inte har några tillgängliga terapier kända för att ge kliniska fördelar;

  • Kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) med <9% blaster;
  • Eller atypisk kronisk myeloid leukemi (aCML) med Hgb > 10g/dL, WBC-antal < 50 x 109 celler/L, <10 % omogna cirkulerande celler;
  • Eller MDS/MPN med ringsideroblaster och trombocytos (MDS/MPN-RS-T) med Hgb > 10g/dL;
  • Eller myelodysplastisk/myeloproliferativ neoplasm, oklassificerbar (MDS/MPN-UC)
• CMML-2 med 10-19 % blaster enligt definitionen av WHO 2016 reviderade kriterier som är återfall och/eller refraktär mot tidigare HMA-behandling;
• Återfallande och/eller refraktär MPN-BP enligt definitionen av WHO 2016 reviderade kriterier som transformeras MPN med >20 % myeloida blaster i det perifera blodet eller benmärgen, enligt utredarens åsikt, försökspersoner som inte har några tillgängliga terapier kända för att ge klinisk förmåner;
• MDS-personer med refraktär anemi med överskott av blaster (MDS-EB; subtyp MDS-EB-1 eller MDS-EB-2) enligt definitionen av WHO 2016 reviderade kriterier och/eller MDS med hög eller mycket hög risk (riskpoäng > 4,5 ) enligt Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R, se bilaga 11; avsnitt 15.13) som inte har några tillgängliga terapier som är kända för att ge kliniska fördelar;
• Återfallande eller refraktära AML-patienter (inklusive de novo AML, sekundär AML som utvecklas från MDS eller MPN eller annan tidigare hematologisk störning, och terapirelaterad AML) enligt definitionen av WHO 2016 reviderade kriterier, försökspersoner som inte har några tillgängliga terapier som är kända för att ge kliniska fördelar; försökspersoner med tidigare behandling med BCL-2-hämmare är tillåtna. WBC måste vara ≤ 25 × 109 celler/L vid tidpunkten för inledande av undersökningsterapi (hydroxiurea tillåts kontrollera WBC före och under behandlingen).

Grupp 1c

• Återfallande eller refraktär lågrisktumörlys NHL (NHL histologier [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] ska inkluderas enligt 2016 Världshälsoorganisationens [WHO] kriterier), måste ha histologiskt dokumenterad diagnos av ett non-Hodgkin-lymfom enligt definitionen i WHO:s klassificeringsschema. Patienter har fått minst 2 tidigare terapier och har inga tillgängliga terapier som är kända för att ge klinisk nytta; För försökspersoner med indolent NHL (Grad 1~3a FL, MZL) som har fått två tidigare systemiska behandlingar och som har återfallit eller utvecklats enligt Lugano 2014;
• Lågriskpatienter med tumörlys transformerade follikulära, MZL, WM (till storcelliga eller aggressiva lymfom) som måste ha fått minst en tidigare systemisk behandling för det transformerade lymfomet (såvida inte kombinationskemoterapi inte är lämplig);
• Lågrisktumörlys Richtertransformation (RT): tidigare behandlad CLL och biopsibeprövad Richtertransformation med DLBCL-histologi efter att ha fått minst en regim för RT;
• Patienter med återfall eller refraktär multipelt myelom (MM) som har fått en proteasomhämmare (PI), ett immunmodulerande läkemedel (IMiD) och ett anti-CD38 och inte har några tillgängliga behandlingsalternativ som är kända för att ge kliniska fördelar;
• Lågrisk tumörlys T-cell prolymfocytisk leukemi (T-PLL) patienter som har fått en behandling för detta och är recidiverande eller refraktära;

Grupp 1d

• Återfall eller refraktär ALL med inkörning av dexametason [5 dagar, dexametason 10 mg/m2 (delat BID)];
• Eller r/r ALL i remission men med detekterbar MRD (MRD +) med valfri detektionsmetod per institutionsstandard;
• IT-kemo (per institutionell SOC) är tillåten före LP-118 C1D1-dosering, och sedan samtidigt på behandling om det är bäst för patienten;
• Återfall eller refraktär ALLA patienter med B-cellsfenotyp som har fått minst två tidigare terapeutiska kurer (såsom multi-agens kemoterapi och/eller tyrosinkinashämmare inklusive bosutinib, dasatinib, imatinib, nilotinib eller ponatinib) och misslyckats, eller är för närvarande inte kvalificerade/ intolerant för CD19-baserad målterapi (t.ex. Blinatumomab); Återfall eller refraktär ALLA patienter med T-cellsfenotyp som har fått minst en tidigare behandling och misslyckats.

Grupp 2

• Återfall eller refraktär intermediär och högrisktumörlys CLL/SLL-patienter som har fått minst två tidigare terapier;
• Återfall eller refraktär intermediär och högrisktumörlys NHL (NHL histologier [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] ska inkluderas enligt 2016 Världshälsoorganisationens [WHO] kriterier), måste har histologiskt dokumenterad diagnos av ett non-Hodgkin-lymfom enligt definitionen i WHO:s klassificeringsschema. Patienter har fått minst 2 tidigare terapier och har inga tillgängliga terapier som är kända för att ge klinisk nytta; För försökspersoner med indolent NHL (Grad 1~3a FL, MZL) som har fått två tidigare systemiska behandlingar och som har återfallit eller utvecklats enligt Lugano 2014;
• Intermediär och högrisk tumörlys transformerade follikulära, MZL, WM (till storcelliga eller aggressiva lymfom) patienter som måste ha fått minst en tidigare systemisk terapi för det transformerade lymfomet (såvida inte kombinationskemoterapi inte är lämplig);
• Intermediär och högrisktumörlys Richtertransformation (RT): tidigare behandlad CLL och biopsibeprövad Richtertransformation med DLBCL histologi efter att ha fått minst en regim för RT;
• Intermediär och högrisk tumörlys T-cell prolymfocytisk leukemi (T-PLL) patienter som har fått en behandling för detta och är recidiverande eller refraktära;
• Endast för grupp 1d ALLA patienter, antal vita blodkroppar (WBC) ≤ 25 × 109 celler/L vid tidpunkten för inskrivningen (glukokortikoider eller hydroxiurea tillåts kontrollera antalet vita blodkroppar före och under behandlingen).
• Tillräcklig hjärtfunktion definieras som en förkortningsfraktion på ≥ 40 % med 2D ekokardiogram utan doppler.

• Försökspersonen måste ha adekvat benmärg (oberoende av tillväxtfaktorstöd), koagulation, njur- och leverfunktion, enligt laboratoriereferensintervall vid screening enligt följande:

  • Benmärgskriterier: Grupp 1 (r/r lågrisktumörlys CLL/SLL (ALC < 25 x 109 celler/L och alla lymfkörtlar < 5 cm), NHL, RT, MM, T-PLL):

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 x 109/L (Ett undantag är för försökspersoner med ANC <1 x 109/L och benmärg som är kraftigt infiltrerad med underliggande sjukdom)
    2. Trombocyter ≥ 50 x 109/L på dagen för screening (antal trombocyter måste vara oberoende av transfusion med 14 dagars screening);
  • Hemostaskriterier: Aktiverad partiell tromboplastintid (APPT) och protrombintid (PT) ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN);
  • Njurfunktionskriterier: Serumkreatinin ≤ ULN (per lokal institutions referensintervall) eller beräknat kreatininclearance (Cr Cl) ≥ 60 mL/min med 24-timmars CrCl ELLER enligt Cockcroft-Gault-formeln med faktisk kroppsvikt.
  • Leverfunktionskriterier: Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubin ≤ 1,5 × ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha ett bilirubin > 1,5 × ULN, per diskussion mellan utredaren och den medicinska monitorn).

Exklusions kriterier:

Ett ämne kommer inte att vara berättigat till studiedeltagande om han/hon uppfyller något av följande kriterier.

• Försökspersoner som har genomgått autolog/allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) behandling inom 60 dagar efter den första dosen av LP-118, eller försökspersoner på immunsuppressiv terapi efter HSCT vid tidpunkten för screening, eller för närvarande med kliniskt signifikant transplantat-mot- värdsjukdom (GVHD) enligt behandlande läkare (försökspersoner i återfall efter allogen transplantation måste vara borta från behandling med systemiska immunsuppressiva medel i minst 4 veckor. Användning av topikala steroider och/eller upp till 20 mg/dag prednison eller motsvarande systemiska steroider för pågående GVHD är tillåten).

• Försökspersonen har en historia av andra maligniteter under de senaste 12 månaderna som är aktiva och kan resultera i konkurrerande risker. Dessa fall ska diskuteras med Medical Monitor med undantag nedan

  • Patient med bröstcancer eller prostatacancer på endokrin terapi med stabil sjukdom;
  • Fortsättning av underhållsbehandling hos patienter med adekvat behandlad malignitet;
  • Tillräckligt behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen;
  • Basalcellscancer i huden eller lokaliserat skivepitelcancer i huden;
  • Tidigare malignitet instängd och kirurgiskt resekerad (eller behandlad med andra modaliteter) med kurativ avsikt.
  • Cancer med förväntad överlevnad på 2 år eller mer eller som inte kommer att förvirra utvärderingen av LP-118-behandling

• Patient har fått någon av följande behandlingar inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är kortare) före den första dosen av LP-118, eller har inte återhämtat sig till ≤ grad 2 kliniskt signifikanta biverkningar av den tidigare behandlingen (exklusive neuropati) :

  • All antineoplastisk terapi inklusive kemoterapi, hormonell terapi, strålbehandling, biologisk eller immunterapi, riktade medel med små molekyler, etc. (kortikosteroidbehandling < 20 mg/dag prednisonekvivalenter och hydroxyurea cytoreduktionsterapi enligt institutionella riktlinjer för behandling av sjukdomsrelaterade symtom är tillåtna) ;

    • För MF-patienter som slutar med JAK2-antagonister, tillåt tvättning i 2 dagar eftersom dessa patienter utvecklas snabbt efter avslutad behandling och förblir lämpliga (steroider kan ges under dessa två dagar för att möjliggöra sjukdomskontroll).
    • Patienter i behov av omedelbar cytoreduktion bör uteslutas.
  • All utredningsterapi.
  • Levande vacciner

• Försökspersonen har fått följande mediciner, terapier eller naturliga produkter inom 7 dagar före den första dosen av LP-118:

  • Cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) starka hämmare (itrakonazol, etc) eller inducerare (fenytoin, rifampin, etc);
  • Hämmare av P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP).
  • Det krävs en tvättperiod på 28 dagar för försökspersoner som har haft tidigare CAR-T-behandling om det inte finns några tecken på cytokinfrisättningssyndrom (CRS) eller andra biverkningar relaterade till CAR-T-behandlingen, enligt diskussion med Medical Monitor.
• Försökspersonen har baslinjeförlängning av det hjärtfrekvenskorrigerade QT-intervallet (QTcF) ≥ 480 ms (beräknat enligt Fridericias formel [QTcF = QT/RR(1/3)]) ), en kardiovaskulär funktionsnedsättning för New York Heart Association Class ≥ 2 eller tillhörande andra signifikanta screening-EKG eller ultraljudskardiogramavvikelser, enligt utredarens bedömning.
• Försökspersonen har en betydande historia av medfött långt QT-syndrom eller Torsades de Pointes, okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt, stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före den första dosen av LP-118.

• Försökspersonen uppvisar bevis på andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive, men inte begränsat till:

  • Okontrollerad aktiv systemisk infektion (bakteriell, svamp, viral);
  • Känd dåligt kontrollerad av humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B- eller C-infektion (aktiv hepatit B definierad som HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv med detekterbar HBV-DNA-belastning; aktiv hepatit C definierad som HCV-antikroppspositiv med HCV-RNA-positiv);
  • Oförklarlig feber > 38,5°C inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedelsadministrering (efter utredarens bedömning, om febern anses hänföras till patientens malignitet eller en förklarad infektion kan inkluderas).
• Försökspersoner med känd och aktiv involvering av centrala nervsystemet (CNS) vid screening.