Undersøgelse af oral administration af LP-118 hos patienter med recidiverende eller refraktær CLL, SLL, MDS, MDS/MPN, AML, CMML-2, MPN-BP, ALL, MF, NHL, RT, MM eller T-PLL.

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, ≥ 18 år på screeningstidspunktet med følgende undtagelse som beskrevet nedenfor:

  o For ALLE T-celler og B-celler med en alder mellem 13 - 18 år skal deres kropsvægt være ≥ 40 kg (kun for fase 1b).

• Kvalificeret emne skal have en avanceret hæmatologisk malignitet, herunder:

Gruppe 1:

Gruppe 1a

- Recidiverende eller refraktær lavrisiko tumorlyse CLL/SLL-individer (ALC < 25 x 109 /celler/L og alle lymfeknuder < 5 cm), som langsomt har udviklet sig med irreversible BTK-hæmmere, mens de var i behandling med disse midler, og som har modtaget mindst to tidligere terapier;

Gruppe 1b

• Morfologisk bekræftet diagnose af MF i overensstemmelse med WHO 2016 reviderede kriterier, dvs. recidiverende, intolerant og/eller refraktær, og at efter investigatorens mening forsøgspersoner, der ikke har nogen tilgængelige terapier, der vides at give kliniske fordele;

• Morfologisk bekræftet diagnose af MDS/MPN, ekskl. juvenil myelomonocytisk leukæmi (JMML), i overensstemmelse med WHO 2016 reviderede kriterier, som er recidiverende og/eller refraktær, og som efter investigators mening er forsøgspersoner, der ikke har nogen tilgængelige behandlinger, der vides at give kliniske fordele;

  • Kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) med <9% blaster;
  • Eller atypisk kronisk myeloid leukæmi (aCML) med Hgb > 10g/dL, WBC-antal < 50 x 109 celler/L, <10 % umodne cirkulerende celler;
  • Eller MDS/MPN med ringsideroblaster og trombocytose (MDS/MPN-RS-T) med Hgb > 10g/dL;
  • Eller myelodysplastisk/myeloproliferativ neoplasma, uklassificerbar (MDS/MPN-UC)
• CMML-2 med 10-19 % blaster som defineret af WHO 2016 reviderede kriterier, der er tilbagefald og/eller refraktær over for tidligere HMA-behandling;
• Recidiverende og/eller refraktær MPN-BP som defineret af WHO 2016 reviderede kriterier, der er transformeret MPN med >20 % myeloid blaster i det perifere blod eller knoglemarv, efter investigators mening, forsøgspersoner, der ikke har nogen tilgængelige behandlinger, der vides at give klinisk fordele;
• MDS-personer med refraktær anæmi med overskydende blaster (MDS-EB; subtype MDS-EB-1 eller MDS-EB-2) som defineret af WHO 2016 reviderede kriterier og/eller MDS med høj eller meget høj risiko (risikoscore > 4,5 ) ifølge det reviderede internationale prognostiske scoresystem (IPSS-R, se bilag 11; afsnit 15.13), som ikke har nogen tilgængelige behandlinger, der vides at give kliniske fordele;
• Recidiverende eller refraktære AML-patienter (herunder de novo AML, sekundær AML, der udvikler sig fra MDS eller MPN eller anden antecedent hæmatologisk lidelse, og terapirelateret AML) som defineret af WHO 2016 reviderede kriterier, emner, som ikke har nogen tilgængelige terapier, der vides at give kliniske fordele; forsøgspersoner med tidligere BCL-2-hæmmerbehandling er tilladt. WBC skal være ≤ 25 × 109 celler/L på tidspunktet for påbegyndelse af forsøgsbehandling (hydroxyurinstof har lov til at kontrollere WBC før og under behandlingen).

Gruppe 1c

• Residiverende eller refraktær lavrisiko-tumorlyse NHL (NHL-histologier [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] skal inkluderes i henhold til 2016 Verdenssundhedsorganisationens [WHO]-kriterier), skal have histologisk dokumenteret diagnose af et non-Hodgkin lymfom som defineret i WHO's klassifikationsskema. Forsøgspersoner har modtaget mindst 2 tidligere terapier og har ingen tilgængelige terapier, der vides at give kliniske fordele; For forsøgspersoner med indolent NHL (Grade 1~3a FL, MZL), som har modtaget to tidligere systemiske behandlinger og har fået tilbagefald eller fremskridt ifølge Lugano 2014;
• Lavrisiko tumorlyse transformerede follikulære, MZL, WM (til storcellede eller aggressive lymfomer), som skal have modtaget mindst én tidligere systemisk terapi for det transformerede lymfom (medmindre kombinationskemoterapi ikke er passende);
• Lavrisiko tumorlysis Richter-transformation (RT): tidligere behandlet CLL og biopsi-bevist Richter-transformation med DLBCL-histologi efter at have modtaget mindst ét ​​regime til RT;
• Personer med recidiverende eller refraktær myelomatose (MM), som har modtaget en proteasomhæmmer (PI), et immunmodulerende lægemiddel (IMiD) og et anti-CD38 og ikke har nogen tilgængelige behandlingsmuligheder, der vides at give kliniske fordele;
• Lavrisiko tumorlyse T-celle prolymfocytisk leukæmi (T-PLL) personer, som har modtaget én behandling for dette og er recidiverende eller refraktære;

Gruppe 1d

• Tilbagefaldende eller refraktær ALL med dexamethason-indkøring [5 dage, dexamethason 10mg/m2 (delt BID)];
• Eller r/r ALL i remission, men med detekterbar MRD (MRD +) ved en hvilken som helst detektionsmetode pr. institutions praksisstandard;
• IT-kemo (pr. institutionel SOC) er tilladt før LP-118 C1D1-dosering og derefter samtidig behandling, hvis det er bedst for forsøgspersonen;
• Tilbagefaldende eller refraktære ALLE forsøgspersoner med B-celle fænotype, som har modtaget mindst to tidligere terapeutiske regimer (såsom multi-agent kemoterapi og/eller tyrosinkinasehæmmere inklusive bosutinib, dasatinib, imatinib, nilotinib eller ponatinib) og mislykkedes, eller er i øjeblikket ikke kvalificerede/ intolerant over for CD19-baseret målterapi (f.eks. Blinatumomab); Tilbagefaldende eller refraktære ALLE forsøgspersoner med T-cellefænotype, som har modtaget mindst én tidligere behandling og fejlede.

Gruppe 2

• CLL/SLL-patienter med recidiverende eller refraktær intermediær og højrisiko tumorlyse, som har modtaget mindst to tidligere behandlinger;
• Residiverende eller refraktær mellem- og højrisiko-tumorlyse NHL (NHL-histologier [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] skal inkluderes i henhold til 2016 Verdenssundhedsorganisationens [WHO]-kriterier), skal har histologisk dokumenteret diagnose af et non-Hodgkin lymfom som defineret i WHO's klassifikationsskema. Forsøgspersoner har modtaget mindst 2 tidligere terapier og har ingen tilgængelige terapier, der vides at give kliniske fordele; For forsøgspersoner med indolent NHL (Grade 1~3a FL, MZL), som har modtaget to tidligere systemiske behandlinger og har fået tilbagefald eller fremskridt ifølge Lugano 2014;
• Intermediære og højrisiko tumorlyse transformerede follikulære, MZL, WM (til storcellede eller aggressive lymfomer), som skal have modtaget mindst én tidligere systemisk terapi for det transformerede lymfom (medmindre kombinationskemoterapi ikke er passende);
• Intermediær og højrisiko tumorlysis Richter-transformation (RT): tidligere behandlet CLL og biopsi-bevist Richter-transformation med DLBCL-histologi efter at have modtaget mindst ét ​​regime til RT;
• Intermediær og højrisiko tumorlyse T-celle prolymfocytisk leukæmi (T-PLL) personer, som har modtaget én behandling for dette og er recidiverende eller refraktære;
• Kun for gruppe 1d ALLE forsøgspersoner, antal hvide blodlegemer (WBC) ≤ 25 × 109 celler/L på indskrivningstidspunktet (glucocorticoids eller hydroxyurinstof har tilladelse til at kontrollere antallet af hvide blodlegemer før og under behandlingen).
• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som en afkortningsfraktion på ≥ 40 % ved 2D ekkokardiogram uden Doppler.

• Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig knoglemarv (uafhængig af vækstfaktorstøtte), koagulation, nyre- og leverfunktion i henhold til laboratoriereferenceintervaller ved screening som følger:

  • Knoglemarvskriterier: Gruppe 1 (r/r lavrisiko tumorlyse CLL/SLL (ALC < 25 x 109 celler/L og alle lymfeknuder < 5 cm), NHL, RT, MM, T-PLL):

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1 x 109/L (en undtagelse er for forsøgspersoner med ANC <1 x 109/L og knoglemarv, der er stærkt infiltreret med underliggende sygdom)
    2. Blodplader ≥ 50 x 109/L på screeningsdagen (antal blodplader skal være uafhængig af transfusion med 14 dages screening);
  • Hæmostasekriterier: Aktiveret partiel tromboplastintid (APPT) og protrombintid (PT) ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN);
  • Nyrefunktionskriterier: Serumkreatinin ≤ ULN (pr. lokal institutions referenceområde) eller beregnet kreatininclearance (Cr Cl) ≥ 60 ml/min ved brug af 24-timers CrCl ELLER efter Cockcroft-Gault-formel ved brug af faktisk kropsvægt.
  • Leverfunktionskriterier: Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubin ≤ 1,5 × ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom, som kan have en bilirubin > 1,5 × ULN, pr. samtale mellem investigator og den medicinske monitor).

Ekskluderingskriterier:

Et emne vil ikke være berettiget til studiedeltagelse, hvis han/hun opfylder et af følgende kriterier.

• Forsøgspersoner, der har gennemgået autolog/allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) behandling inden for 60 dage efter den første dosis af LP-118, eller forsøgspersoner i immunsuppressiv terapi efter HSCT på tidspunktet for screening, eller i øjeblikket med klinisk signifikant graft-versus- værtssygdom (GVHD) ifølge behandlende læge (Forsøgspersoner i tilbagefald efter allogen transplantation skal være ude af behandling med systemiske immunsuppressive midler i mindst 4 uger. Brug af topiske steroider og/eller op til 20 mg/dag prednison eller tilsvarende systemiske steroider til igangværende GVHD er tilladt).

• Forsøgspersonen har en historie med andre maligne sygdomme inden for de seneste 12 måneder, som er aktive og kan resultere i konkurrerende risici. Disse tilfælde skal drøftes med lægemonitoren med undtagelse nedenfor

  • Person med brystkræft eller prostatacancer i endokrin behandling med stabil sygdom;
  • Fortsættelse af vedligeholdelsesbehandling hos patienter med tilstrækkeligt behandlet malignitet;
  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen;
  • Basalcellekarcinom i huden eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden;
  • Tidligere malignitet indesluttet og kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre modaliteter) med helbredende hensigt.
  • Kræft med forventet overlevelse på 2 år eller mere, eller som ikke vil forvirre evaluering af LP-118-behandling

• Forsøgspersonen har modtaget nogen af ​​følgende behandlinger inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af LP-118, eller er ikke kommet sig til ≤ grad 2 klinisk signifikante bivirkninger af den tidligere behandling (eksklusive neuropati) :

  • Enhver anti-neoplastisk behandling, herunder kemoterapi, hormonbehandling, strålebehandling, biologisk eller immunterapi, målrettede småmolekylære midler osv. (kortikosteroidbehandling < 20 mg/dag prednisonækvivalent og hydroxyurinstofcytoreduktionsterapi i henhold til institutionelle retningslinjer til behandling af sygdomsrelaterede symptomer er tilladt) ;

    • For MF-patienter, der forsvinder fra JAK2-antagonister, tillad udvaskning i 2 dage, da disse forsøgspersoner udvikler sig hurtigt efter behandlingsophør og forbliver kvalificerede (steroider kan gives i løbet af disse to dage for at tillade sygdomskontrol).
    • Personer med behov for øjeblikkelig cytoreduktion bør udelukkes.
  • Enhver undersøgelsesterapi.
  • Levende vacciner

• Forsøgspersonen har modtaget følgende medicin, terapier eller naturlige produkter inden for 7 dage før den første dosis af LP-118:

  • Cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) stærke hæmmere (itraconazol, etc.) eller inducere (phenytoin, rifampin, etc);
  • Inhibitorer af P-glycoprotein (P-gp) og brystkræftresistensprotein (BCRP).
  • Der er en udvaskningsperiode på 28 dage påkrævet for forsøgspersoner, der har haft tidligere CAR-T-behandling, hvis der ikke er tegn på cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) eller andre uønskede hændelser relateret til CAR-T-behandlingen, pr. samtale med den medicinske monitor.
• Forsøgspersonen har baseline forlængelse af det hjertefrekvenskorrigerede QT (QTcF) interval ≥ 480 ms (beregnet i henhold til Fridericias formel [QTcF = QT/RR(1/3)]) ), en kardiovaskulær invaliditetsstatus for New York Heart Association klasse ≥ 2 eller associerede andre signifikante screenings-EKG- eller ultralydskardiogramabnormiteter, efter Investigators vurdering.
• Personen har en betydelig historie med medfødt langt QT-syndrom eller Torsades de Pointes, ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt, slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før den første dosis af LP-118.

• Forsøgspersonen udviser tegn på andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til:

  • Ukontrolleret aktiv systemisk infektion (bakteriel, svampe, viral);
  • Kendt dårligt kontrolleret af humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion (aktiv hepatitis B defineret som HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv med påviselig HBV-DNA-belastning; aktiv hepatitis C defineret som HCV-antistofpositiv med HCV-RNA-positiv);
  • Uforklarlig feber > 38,5°C inden for 7 dage før den første dosis af forsøgslægemiddeladministration (efter investigators skøn, hvis feberen anses for at være tilskrevet forsøgspersonens malignitet eller en forklaret infektion kan blive indskrevet).
• Personer med kendt og aktiv centralnervesystem (CNS) involvering ved screening.