Badanie doustnego podawania LP-118 pacjentom z nawracającą lub oporną na leczenie CLL, SLL, MDS, MDS/MPN, AML, CMML-2, MPN-BP, ALL, MF, NHL, RT, MM lub T-PLL.

Kryteria przyjęcia:

• Osoby płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie badania przesiewowego z następującym wyjątkiem opisanym poniżej:

  o W przypadku pacjentów z komórkami T i komórkami B ALL w wieku od 13 do 18 lat ich masa ciała powinna wynosić ≥ 40 kg (tylko dla fazy 1b).

• Kwalifikujący się uczestnik musi mieć zaawansowany nowotwór hematologiczny, w tym:

Grupa 1:

Grupa 1a

- PBL/SLL z nawrotową lub oporną na leczenie chorobą nowotworową niskiego ryzyka (ALC < 25 x 109 /komórek/l i wszystkie węzły chłonne < 5 cm), u których nastąpiła powolna progresja podczas leczenia nieodwracalnymi inhibitorami BTK i którzy otrzymali co najmniej dwa wcześniejsze terapie;

Grupa 1b

• Potwierdzone morfologicznie rozpoznanie MF zgodnie ze zrewidowanymi kryteriami WHO 2016, czyli nawracające, nietolerancyjne i/lub oporne na leczenie oraz, w opinii badacza, osoby, u których nie ma dostępnych terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne;

• Potwierdzone morfologicznie rozpoznanie MDS/MPN, z wyłączeniem młodzieńczej białaczki mielomonocytowej (JMML), zgodnie ze zmienionymi kryteriami WHO z 2016 r., które jest nawrotowe i/lub oporne oraz, w opinii badacza, osoby, które nie mają dostępnych terapii, o których wiadomo, że zapewniają korzyści kliniczne;

  • Przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML) z <9% blastów;
  • Lub atypowa przewlekła białaczka szpikowa (aCML) z Hgb > 10 g/dl, liczbą leukocytów < 50 x 109 komórek/l, <10% niedojrzałych komórek krążących;
  • Lub MDS/MPN z syderoblastami pierścieniowymi i trombocytozą (MDS/MPN-RS-T) z Hgb > 10 g/dl;
  • Lub nowotwór mielodysplastyczny/mieloproliferacyjny, niesklasyfikowany (MDS/MPN-UC)
• CMML-2 z 10-19% blastów, zgodnie z kryteriami poprawionymi przez WHO 2016, która ma nawrót i/lub jest oporna na wcześniejszą terapię HMA;
• Nawracające i/lub oporne na leczenie MPN-BP, zgodnie z kryteriami poprawionymi przez WHO 2016, które jest przekształconym MPN z >20% blastów szpikowych we krwi obwodowej lub szpiku kostnym, w opinii badacza, osoby, które nie mają dostępnych terapii, o których wiadomo, że zapewniają kliniczną korzyści;
• Pacjenci z MDS z oporną na leczenie niedokrwistością z nadmiarem blastów (MDS-EB; podtyp MDS-EB-1 lub MDS-EB-2) zgodnie z kryteriami poprawionymi przez WHO 2016 i/lub MDS z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem (wskaźnik ryzyka > 4,5 ) według Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R, patrz Załącznik 11; rozdział 15.13), którzy nie mają dostępnych terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne;
• Osoby z nawracającą lub oporną na leczenie AML (w tym AML de novo, wtórna AML rozwijająca się z MDS lub MPN lub innego poprzedzającego zaburzenia hematologicznego oraz AML związana z terapią) zgodnie z kryteriami poprawionymi przez WHO 2016, osoby, które nie mają dostępnych terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne; dopuszcza się pacjentów z wcześniejszą terapią inhibitorem BCL-2. WBC musi wynosić ≤ 25 × 109 komórek/l w momencie rozpoczynania terapii eksperymentalnej (hydroksymocznik może kontrolować leukocyty przed iw trakcie terapii).

Grupa 1c

• Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie NHL niskiego ryzyka (histologie NHL [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] należy uwzględnić zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia [WHO] z 2016 r.), muszą mieć histologicznie udokumentowane rozpoznanie chłoniaka nieziarniczego zgodnie z klasyfikacją WHO. Pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej 2 terapie i nie mają dostępnych terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne; Dla pacjentów z łagodnym NHL (stopień 1-3a FL, MZL), którzy otrzymali wcześniej dwie terapie systemowe i mieli nawrót lub progresję zgodnie z Lugano 2014;
• Osoby z grupy niskiego ryzyka poddane transformacji grudkowej po lizie, MZL, WM (do chłoniaka wielkokomórkowego lub agresywnego), które musiały otrzymać wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową chłoniaka po transformacji (chyba że chemioterapia skojarzona nie jest odpowiednia);
• Liza nowotworu o niskim ryzyku Transformacja Richtera (RT): wcześniej leczona PBL i potwierdzona biopsją transformacja Richtera z histologią DLBCL po otrzymaniu co najmniej jednego schematu RT;
• Pacjenci ze szpiczakiem mnogim (MM) nawrotowym lub opornym na leczenie, którzy otrzymali inhibitor proteasomu (PI), lek immunomodulujący (IMiD) i anty-CD38 i nie mają dostępnych opcji leczenia, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne;
• Osoby z białaczką prolimfocytową z komórek T (T-PLL) niskiego ryzyka, które otrzymały jedną terapię w tym celu i są nawrotowe lub oporne na leczenie;

Grupa 1d

• Nawracająca lub oporna na leczenie ALL z fazą wstępną deksametazonu [5 dni, deksametazon 10 mg/m2 (podzielona BID)];
• Lub r/r ALL w remisji, ale z wykrywalnym MRD (MRD +) dowolną metodą wykrywania zgodnie ze standardami praktyki instytucji;
• Chemioterapia IT (zgodnie z SOC instytucji) jest dozwolona przed podaniem LP-118 C1D1, a następnie jednocześnie z leczeniem, jeśli leży to w najlepszym interesie pacjenta;
• Osoby z nawracającą lub oporną na leczenie ALL z fenotypem limfocytów B, które otrzymały wcześniej co najmniej dwa schematy leczenia (takie jak wielolekowa chemioterapia i/lub inhibitory kinazy tyrozynowej, w tym bosutynib, dazatynib, imatynib, nilotynib lub ponatynib) i zakończyły się niepowodzeniem lub obecnie nie kwalifikują się/ nietolerujące terapii celowanej opartej na CD19 (np. blinatumomab); Nawracający lub oporny na leczenie WSZYSTCY pacjenci z fenotypem limfocytów T, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię, która zakończyła się niepowodzeniem.

Grupa 2

• Pacjenci z CLL/SLL z nawrotem lub opornością na leczenie pośredniego i wysokiego ryzyka, którzy otrzymali co najmniej dwie wcześniejsze terapie;
• NHL z nawracającym lub opornym na leczenie pośredniego i wysokiego ryzyka lizy guza (histologie NHL [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] należy uwzględnić zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia [WHO] z 2016 r.), muszą mają udokumentowane histologicznie rozpoznanie chłoniaka nieziarniczego zgodnie z klasyfikacją WHO. Pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej 2 terapie i nie mają dostępnych terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne; Dla pacjentów z łagodnym NHL (stopień 1-3a FL, MZL), którzy otrzymali wcześniej dwie terapie systemowe i mieli nawrót lub progresję zgodnie z Lugano 2014;
• Osoby z grupy średniego i wysokiego ryzyka poddane transformacji lizy grudkowej, MZL, WM (do chłoniaka z dużych komórek lub agresywnego chłoniaka), którzy musieli otrzymać wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową chłoniaka po transformacji (chyba że chemioterapia skojarzona nie jest odpowiednia);
• Liza guza o średnim i wysokim ryzyku Transformacja Richtera (RT): wcześniej leczona PBL i potwierdzona biopsją transformacja Richtera z histologią DLBCL po otrzymaniu co najmniej jednego schematu RT;
• Pacjenci z białaczką prolimfocytową z komórek T (T-PLL) o średnim i wysokim ryzyku lizy guza, którzy otrzymali jedną terapię w tym celu i mają nawrót lub oporność;
• Tylko w przypadku pacjentów z ALL z grupy 1d liczba białych krwinek (WBC) w momencie włączenia do badania wynosiła ≤ 25 × 109 komórek/l (glukokortykoidy lub hydroksymocznik mogą kontrolować liczbę białych krwinek przed i podczas terapii).
• Właściwa czynność serca zdefiniowana jako frakcja skrócenia ≥ 40% w echokardiogramie 2D bez Dopplera.

• Uczestnik musi mieć odpowiedni szpik kostny (niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu), koagulację, czynność nerek i wątroby, zgodnie z laboratoryjnymi zakresami referencyjnymi podczas badań przesiewowych w następujący sposób:

  • Kryteria dotyczące szpiku kostnego: Grupa 1 (r/r liza guza niskiego ryzyka CLL/SLL (ALC < 25 x 109 komórek/l i wszystkie węzły chłonne < 5 cm), NHL, RT, MM, T-PLL):

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1 x 109/l (wyjątek stanowią osoby z ANC <1 x 109/l i szpik kostny z dużym naciekiem choroby podstawowej)
    2. Płytki krwi ≥ 50 x 109/l w dniu badania przesiewowego (wejściowa liczba płytek krwi musi być niezależna od transfuzji w ciągu 14 dni badania przesiewowego);
  • Kryteria hemostazy: czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APPT) i czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN);
  • Kryteria czynności nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ GGN (zgodnie z zakresem referencyjnym lokalnej instytucji) lub Obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min przy użyciu 24-godzinnego CrCl LUB według wzoru Cockcrofta-Gaulta przy użyciu rzeczywistej masy ciała.
  • Kryteria czynności wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × GGN; bilirubina ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina może być > 1,5 × GGN, zgodnie z ustaleniami między Badaczem a Monitorem Medycznym).

Kryteria wyłączenia:

Uczestnik nie będzie kwalifikował się do udziału w badaniu, jeśli spełni którekolwiek z poniższych kryteriów.

• Pacjenci, którzy przeszli terapię autologicznym/allogenicznym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 60 dni od pierwszej dawki LP-118 lub pacjenci poddawani terapii immunosupresyjnej po HSCT w czasie badania przesiewowego lub obecnie z klinicznie istotnym przeszczepem przeciwko choroba gospodarza (GVHD) zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego. Dozwolone jest stosowanie miejscowych steroidów i/lub prednizonu w dawce do 20 mg/dobę lub równoważnych steroidów ogólnoustrojowych w trwającej GVHD).

• Podmiot ma historię innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 12 miesięcy, które są aktywne i mogą powodować konkurencyjne ryzyko. Przypadki te należy omówić z Monitorem Medycznym z wyjątkami przedstawionymi poniżej

  • Pacjent z rakiem piersi lub rakiem prostaty w trakcie terapii hormonalnej ze stabilną chorobą;
  • Kontynuacja leczenia podtrzymującego u pacjentów z prawidłowo leczonym nowotworem złośliwym;
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ;
  • Rak podstawnokomórkowy skóry lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry;
  • Poprzednia choroba nowotworowa ograniczona i usunięta chirurgicznie (lub leczona innymi metodami) z zamiarem wyleczenia.
  • Rak z przewidywanym przeżyciem 2 lata lub dłuższym lub który nie zakłóci oceny leczenia LP-118

• Pacjent otrzymał którąkolwiek z poniższych terapii w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką LP-118 lub nie powrócił do ≤ stopnia 2 istotnych klinicznie AE poprzedniej terapii (z wyłączeniem neuropatii) :

  • Dowolna terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, hormonoterapia, radioterapia, leki biologiczne lub immunoterapia, celowane leki drobnocząsteczkowe itp. (dozwolona jest terapia kortykosteroidami < 20 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu i terapia cytoredukcją hydroksymocznikiem zgodnie z wytycznymi instytucji w leczeniu objawów związanych z chorobą) ;

    • W przypadku pacjentów z MF, którzy odstawili antagonistów JAK2, należy pozwolić na wypłukanie przez 2 dni, ponieważ pacjenci ci szybko postępują po przerwaniu leczenia i nadal kwalifikują się (w ciągu tych dwóch dni można podawać steroidy, aby umożliwić kontrolę choroby).
    • Należy wykluczyć osoby wymagające natychmiastowej cytoredukcji.
  • Dowolna terapia eksperymentalna.
  • Żywe szczepionki

• Pacjent otrzymał następujące leki, terapie lub produkty naturalne w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką LP-118:

  • Cytochrom P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A) silne inhibitory (itrakonazol itp.) lub induktory (fenytoina, ryfampicyna itp.);
  • Inhibitory P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP).
  • Jeśli nie ma dowodów na zespół uwalniania cytokin (CRS) lub inne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem CAR-T, zgodnie z omówieniem z monitorem medycznym, wymagany jest 28-dniowy okres wypłukiwania pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni CAR-T.
• Pacjent ma wyjściowe wydłużenie odstępu QT (QTcF) skorygowanego o częstość akcji serca o ≥ 480 ms (obliczone według wzoru Fridericii [QTcF = QT/RR(1/3)])), stopień niepełnosprawności sercowo-naczyniowej klasy ≥ 2 według New York Heart Association lub związane z tym inne istotne nieprawidłowości przesiewowe EKG lub kardiogramu ultradźwiękowego, zgodnie z oceną Badacza.
• Pacjent ma w wywiadzie znaczący wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub Torsades de Pointes, niekontrolowane lub objawowe arytmie, zastoinową niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub krwotok śródczaszkowy w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki LP-118.

• Uczestnik wykazuje objawy innych klinicznie istotnych niekontrolowanych stanów, w tym między innymi:

  • Niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa (bakteryjna, grzybicza, wirusowa);
  • Znane słabo kontrolowane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywne zapalenie wątroby typu B lub C (aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B definiowane jako HBsAg dodatnie lub HBcAb dodatnie z wykrywalnym obciążeniem DNA HBV; aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C zdefiniowane jako dodatnie na przeciwciała HCV i dodatnie RNA HCV);
  • Niewyjaśniona gorączka > 38,5°C w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (według uznania badacza, jeśli uważa się, że gorączka jest związana z chorobą nowotworową pacjenta lub można zarejestrować wyjaśnioną infekcję).
• Osoby ze znanym i czynnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) podczas badań przesiewowych.