Studie zur oralen Verabreichung von LP-118 bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL, SLL, MDS, MDS/MPN, AML, CMML-2, MPN-BP, ALL, MF, NHL, RT, MM oder T-PLL.

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Probanden, zum Zeitpunkt des Screenings ≥ 18 Jahre alt, mit der folgenden Ausnahme, wie unten beschrieben:

  o Bei T-Zell- und B-Zell-ALL-Patienten im Alter zwischen 13 und 18 Jahren muss ihr Körpergewicht ≥ 40 kg betragen (nur für Phase 1b).

• Das berechtigte Subjekt muss eine fortgeschrittene hämatologische Malignität haben, einschließlich:

Gruppe 1:

Gruppe 1a

- Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL/SLL-Tumorlyse mit niedrigem Risiko (ALC < 25 x 109 /Zellen/l und alle Lymphknoten < 5 cm), die unter irreversiblen BTK-Inhibitoren während der Behandlung mit diesen Wirkstoffen langsam Fortschritte gemacht und mindestens zwei erhalten haben vorherige Therapien;

Gruppe 1b

• Morphologisch bestätigte Diagnose von MF gemäß den überarbeiteten Kriterien der WHO 2016, d. h. rezidiviert, intolerant und/oder refraktär, und nach Ansicht des Ermittlers Patienten, für die keine verfügbaren Therapien bekannt sind, die klinischen Nutzen bieten;

• Morphologisch bestätigte Diagnose von MDS/MPN, ausgenommen juvenile myelomonozytische Leukämie (JMML), gemäß den überarbeiteten Kriterien der WHO 2016, die rezidiviert und/oder refraktär ist und die nach Meinung des Prüfarztes Probanden sind, für die keine verfügbaren Therapien bekannt sind klinische Vorteile;

  • Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit <9 % Blasten;
  • Oder atypische chronische myeloische Leukämie (aCML) mit Hgb > 10 g/dl, Leukozytenzahl < 50 x 109 Zellen/l, < 10 % unreife zirkulierende Zellen;
  • Oder MDS/MPN mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (MDS/MPN-RS-T) mit Hgb > 10 g/dL;
  • Oder myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasie, nicht klassifizierbar (MDS/MPN-UC)
• CMML-2 mit 10–19 % Blasten gemäß Definition der überarbeiteten WHO-Kriterien von 2016, das rezidiviert und/oder refraktär gegenüber einer vorherigen HMA-Therapie ist;
• Rezidivierendes und/oder refraktäres MPN-BP gemäß Definition der überarbeiteten Kriterien der WHO 2016, das transformiertes MPN mit >20 % myeloischen Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark ist, nach Ansicht des Prüfarztes, Patienten, für die keine verfügbaren Therapien bekannt sind, die klinisch möglich sind Vorteile;
• MDS-Patienten mit refraktärer Anämie mit übermäßigen Blasten (MDS-EB; Subtyp MDS-EB-1 oder MDS-EB-2) gemäß der Definition der überarbeiteten Kriterien der WHO 2016 und/oder MDS mit hohem oder sehr hohem Risiko (Risiko-Score > 4,5 ) gemäß dem Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R, siehe Anhang 11; Abschnitt 15.13), für die keine Therapien verfügbar sind, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten;
• Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML (einschließlich De-novo-AML, sekundärer AML, die sich aus MDS oder MPN oder einer anderen vorangegangenen hämatologischen Störung entwickelt, und therapiebedingter AML) gemäß der Definition der überarbeiteten Kriterien der WHO 2016, Patienten, die keine verfügbaren Therapien haben, von denen bekannt ist, dass sie klinischen Nutzen bringen; Patienten mit vorheriger BCL-2-Hemmertherapie sind zulässig. WBC muss zum Zeitpunkt des Beginns der Prüftherapie ≤ 25 × 109 Zellen/l sein (Hydroxyharnstoff darf WBC vor und während der Therapie kontrollieren).

Gruppe 1c

• Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Tumorlyse mit niedrigem Risiko NHL (NHL-Histologien [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] sind gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation [WHO] von 2016 einzuschließen) müssen histologisch vorliegen dokumentierte Diagnose eines Non-Hodgkin-Lymphoms im Sinne des WHO-Klassifikationsschemas. Die Probanden haben mindestens 2 vorherige Therapien erhalten und haben keine verfügbaren Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten; Für Patienten mit indolentem NHL (Grad 1~3a FL, MZL), die zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben und gemäß 2014 Lugano einen Rückfall oder eine Progression erlitten haben;
• Niedrigrisiko-Tumorlyse-transformierte follikuläre, MZL-, MW-Patienten (auf großzelliges oder aggressives Lymphom), die mindestens eine vorherige systemische Therapie für das transformierte Lymphom erhalten haben müssen (es sei denn, eine Kombinationschemotherapie ist nicht angemessen);
• Niedrigrisiko-Tumorlyse Richter-Transformation (RT): vorbehandelte CLL und durch Biopsie nachgewiesene Richter-Transformation mit DLBCL-Histologie nach Erhalt mindestens einer RT-Behandlung;
• Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (MM), die einen Proteasom-Inhibitor (PI), ein immunmodulatorisches Medikament (IMiD) und ein Anti-CD38 erhalten haben und keine Behandlungsoptionen zur Verfügung haben, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten;
• Patienten mit T-Zell-Prolymphozytenleukämie (T-PLL) mit geringem Risiko, die eine Therapie dafür erhalten haben und rezidiviert oder refraktär sind;

Gruppe 1d

• rezidivierende oder refraktäre ALL mit Dexamethason-Run-in [5 Tage, Dexamethason 10 mg/m2 (geteilt 2 x täglich)];
• Oder r/r ALL in Remission, aber mit nachweisbarer MRD (MRD +) durch jede Nachweismethode gemäß dem Praxisstandard der Institution;
• IT-Chemotherapie (gemäß institutioneller SOC) ist vor der LP-118 C1D1-Dosierung und dann begleitend zur Behandlung zulässig, wenn dies im besten Interesse des Patienten ist;
• Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL mit B-Zell-Phänotyp, die mindestens zwei vorherige therapeutische Behandlungen erhalten haben (z. B. Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen und/oder Tyrosinkinase-Inhibitoren, einschließlich Bosutinib, Dasatinib, Imatinib, Nilotinib oder Ponatinib) und versagt haben oder derzeit nicht geeignet sind/ intolerant gegenüber einer CD19-basierten Zieltherapie (z. Blinatumomab); Rezidivierende oder refraktäre ALL-Patienten mit T-Zell-Phänotyp, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben und versagt haben.

Gruppe 2

• Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL/SLL-Tumorlyse mit mittlerem und hohem Risiko, die mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben;
• Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Tumorlyse mit mittlerem und hohem Risiko (NHL-Histologien [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] sind gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation [WHO] von 2016 einzuschließen) müssen eine histologisch dokumentierte Diagnose eines Non-Hodgkin-Lymphoms im Sinne des WHO-Klassifikationsschemas haben. Die Probanden haben mindestens 2 vorherige Therapien erhalten und haben keine verfügbaren Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten; Für Patienten mit indolentem NHL (Grad 1~3a FL, MZL), die zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben und gemäß 2014 Lugano einen Rückfall oder eine Progression erlitten haben;
• Patienten mit intermediärem und hohem Risiko für Tumorlyse, transformiertes follikuläres MZL, MW (zu großzelligem oder aggressivem Lymphom), die mindestens eine vorherige systemische Therapie für das transformierte Lymphom erhalten haben müssen (es sei denn, eine Kombinationschemotherapie ist nicht angemessen);
• Tumorlyse mit mittlerem und hohem Risiko Richter-Transformation (RT): vorbehandelte CLL und durch Biopsie nachgewiesene Richter-Transformation mit DLBCL-Histologie nach Erhalt mindestens einer RT-Therapie;
• Patienten mit T-Zell-Prolymphozytenleukämie (T-PLL) mit mittlerem und hohem Risiko, die eine Therapie dafür erhalten haben und rezidiviert oder refraktär sind;
• Nur für Probanden der Gruppe 1d ALL, Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≤ 25 × 109 Zellen/l zum Zeitpunkt der Aufnahme (Glukokortikoide oder Hydroxyharnstoff dürfen die WBC-Zahl vor und während der Therapie kontrollieren).
• Angemessene Herzfunktion, definiert als Verkürzungsfraktion von ≥ 40 % im 2D-Echokardiogramm ohne Doppler.

• Das Subjekt muss über ausreichendes Knochenmark (unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung), Gerinnung, Nieren- und Leberfunktion verfügen, pro Laborreferenzbereich beim Screening wie folgt:

  • Knochenmarkkriterien: Gruppe 1 (r/r Tumorlyse mit niedrigem Risiko CLL/SLL (ALC < 25 x 109 Zellen/l und alle Lymphknoten < 5 cm), NHL, RT, MM, T-PLL):

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 x 109/l (Eine Ausnahme gilt für Personen mit einer ANC < 1 x 109/l und stark infiltriertem Knochenmark mit Grunderkrankung)
    2. Thrombozyten ≥ 50 x 109/L am Tag des Screenings (die Eingangs-Thrombozytenzahl muss bei 14 Tagen Screening unabhängig von der Transfusion sein);
  • Hämostasekriterien: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APPT) und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN);
  • Nierenfunktionskriterien: Serumkreatinin ≤ ULN (gemäß Referenzbereich der örtlichen Institution) oder berechnete Kreatinin-Clearance (Cr Cl) ≥ 60 ml/min unter Verwendung von 24-Stunden-CrCl ODER durch Cockcroft-Gault-Formel unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts.
  • Leberfunktionskriterien: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN; Bilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die möglicherweise ein Bilirubin > 1,5 × ULN haben, nach Absprache zwischen dem Prüfarzt und dem medizinischen Monitor).

Ausschlusskriterien:

Ein Proband ist nicht zur Studienteilnahme berechtigt, wenn er/sie eines der folgenden Kriterien erfüllt.

• Probanden, die sich innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis von LP-118 einer autologen/allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen haben, oder Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings nach der HSCT eine immunsuppressive Therapie erhielten, oder derzeit mit klinisch signifikantem Graft-versus- Wirtskrankheit (GVHD) gemäß behandelndem Arzt (Patienten mit Rückfall nach allogener Transplantation müssen mindestens 4 Wochen lang keine Behandlung mit systemischen Immunsuppressiva erhalten. Die Anwendung von topischen Steroiden und/oder bis zu 20 mg/Tag Prednison oder gleichwertigen systemischen Steroiden bei andauernder GVHD ist erlaubt).

• Das Subjekt hat in den letzten 12 Monaten eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die aktiv sind und zu konkurrierenden Risiken führen könnten. Diese Fälle sind mit dem Medical Monitor zu besprechen, mit Ausnahme unten

  • Proband mit Brustkrebs oder Prostatakrebs unter endokriner Therapie mit stabiler Erkrankung;
  • Fortsetzung der Erhaltungstherapie bei Patienten mit adäquat behandelter Malignität;
  • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses;
  • Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut;
  • Frühere Malignität eingegrenzt und chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) mit kurativer Absicht.
  • Krebs mit einer erwarteten Überlebenszeit von 2 Jahren oder mehr wird die Bewertung der LP-118-Behandlung nicht verfälschen

• Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von LP-118 eine der folgenden Therapien erhalten oder sich nicht auf klinisch signifikante UE ≤ Grad 2 der vorherigen Therapie erholt (ausgenommen Neuropathie) :

  • Jede antineoplastische Therapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie, Strahlentherapie, biologische oder Immuntherapie, zielgerichtete niedermolekulare Wirkstoffe usw. (Kortikosteroidtherapie < 20 mg/Tag Prednisonäquivalent und Hydroxyharnstoff-Zytoreduktionstherapie gemäß den institutionellen Richtlinien zur Behandlung von krankheitsbedingten Symptomen sind zulässig) ;

    • Lassen Sie bei MF-Patienten, die JAK2-Antagonisten absetzen, eine Auswaschzeit von 2 Tagen zu, da diese Patienten nach Absetzen der Behandlung schnell Fortschritte machen und in Frage kommen (während dieser zwei Tage können Steroide verabreicht werden, um die Krankheitskontrolle zu ermöglichen).
    • Patienten, die eine sofortige Zytoreduktion benötigen, sollten ausgeschlossen werden.
  • Jede Prüftherapie.
  • Lebendimpfstoffe

• Das Subjekt hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von LP-118 die folgenden Medikamente, Therapien oder Naturprodukte erhalten:

  • Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) starke Inhibitoren (Itraconazol usw.) oder Induktoren (Phenytoin, Rifampin usw.);
  • Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP).
  • Für Probanden, die zuvor eine CAR-T-Behandlung erhalten haben, ist eine 28-tägige Auswaschphase erforderlich, wenn es keine Hinweise auf ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder andere unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der CAR-T-Behandlung gibt, nach Absprache mit dem medizinischen Monitor.
• Das Subjekt hat eine Baseline-Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTcF) von ≥ 480 ms (berechnet nach der Fridericia-Formel [QTcF = QT/RR (1/3)]), einen kardiovaskulären Behinderungsstatus der New York Heart Association-Klasse ≥ 2 oder damit verbundene andere signifikante Screening-EKG- oder Ultraschall-Kardiogramm-Anomalien nach Ermessen des Prüfarztes.
• Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von LP-118 eine signifikante Vorgeschichte von angeborenem Long-QT-Syndrom oder Torsades de Pointes, unkontrollierten oder symptomatischen Arrhythmien, kongestiver Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder intrakranieller Blutung.

• Das Subjekt weist Anzeichen für andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unkontrollierte aktive systemische Infektion (Bakterien, Pilze, Viren);
  • Bekanntermaßen schlecht kontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B oder C (aktive Hepatitis B definiert als HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv mit nachweisbarer HBV-DNA-Last; aktive Hepatitis C definiert als HCV-Antikörper-positiv mit HCV-RNA-positiv);
  • Unerklärliches Fieber > 38,5 °C innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (nach Ermessen des Prüfarztes, wenn das Fieber auf die bösartige Erkrankung des Probanden zurückgeführt wird oder eine erklärte Infektion eingeschlossen werden kann).
• Probanden mit bekannter und aktiver Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) beim Screening.