Vizsgálat az LP-118 szájon át történő adagolására kiújult vagy refrakter CLL-ben, SLL-ben, MDS-ben, MDS/MPN-ben, AML-ben, CMML-2-ben, MPN-BP-ben, ALL-ban, MF-ben, NHL-ben, RT-ben, MM-ben vagy T-PLL-ben szenvedő betegeknél.

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy nő alanyok, ≥ 18 évesek a szűrés időpontjában, az alábbiakban ismertetett kivétellel:

  o A 13 és 18 év közötti T-sejtes és B-sejtes ALL alanyok testtömegének ≥ 40 kg-nak kell lennie (csak az 1b. fázisban).

• A jogosult alanynak előrehaladott hematológiai rosszindulatúnak kell lennie, beleértve:

1. csoport:

1a csoport

- Relapszus vagy refrakter, alacsony kockázatú tumorlízises CLL/SLL alanyok (ALC < 25 x 109 /sejt/l és minden nyirokcsomó < 5 cm), akiknél az irreverzibilis BTK-gátlók lassan progrediáltak az ezekkel a szerekkel végzett kezelés alatt, és legalább kettőt kaptak. korábbi terápiák;

1b csoport

• Az MF morfológiailag megerősített diagnózisa a WHO 2016. évi felülvizsgált kritériumai szerint, amely relapszus, intoleráns és/vagy refrakter, és a vizsgáló véleménye szerint olyan alanyok, akiknél nem állnak rendelkezésre olyan terápiák, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnának;

• Az MDS/MPN morfológiailag megerősített diagnózisa, kivéve a juvenilis myelomonocytás leukémiát (JMML), a WHO 2016-os felülvizsgált kritériumai szerint, amely relapszus és/vagy refrakter, és a vizsgáló véleménye szerint olyan alanyok, akiknél nem állnak rendelkezésre ismert terápiák klinikai előnyök;

  • Krónikus myelomonocytás leukémia (CMML) <9% blasztokkal;
  • Vagy atipikus krónikus mieloid leukémia (aCML), Hgb > 10g/dl, fehérvérsejtszám < 50 x 109 sejt/l, éretlen keringő sejtek <10%;
  • Vagy MDS/MPN gyűrűs sideroblasztokkal és trombocitózissal (MDS/MPN-RS-T), Hgb > 10g/dl;
  • Vagy mielodiszplasztikus/mieloproliferatív neoplazma, nem besorolható (MDS/MPN-UC)
• CMML-2 10-19%-os blasztokkal a WHO 2016. évi felülvizsgált kritériumai szerint, amely visszaesett és/vagy refrakter a korábbi HMA-terápiára;
• Relapszus és/vagy refrakter MPN-BP a WHO 2016-os felülvizsgált kritériumai szerint, amely a perifériás vérben vagy a csontvelőben >20% mieloid blasztokkal transzformált MPN-t a Vizsgáló véleménye szerint olyan alanyok esetében, akiknél nem állnak rendelkezésre olyan terápiák, amelyekről ismert lenne klinikai juttatások;
• A WHO 2016-os felülvizsgált kritériumai által meghatározott refrakter vérszegénységben szenvedő MDS-alanyok túlzott blastos (MDS-EB; MDS-EB-1 vagy MDS-EB-2 altípus) és/vagy magas vagy nagyon magas kockázatú MDS-ben (kockázati pontszám > 4,5 ) a Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R, lásd a 11. függeléket; 15.13. szakasz) szerint, akik nem rendelkeznek olyan terápiával, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel járna;
• Relapszusos vagy refrakter AML alanyok (beleértve a de novo AML-t, a másodlagos AML-t, amely MDS-ből vagy MPN-ből vagy más megelőző hematológiai rendellenességből és a terápiával kapcsolatos AML-ből származik) a WHO 2016. évi felülvizsgált kritériumai szerint, olyan alanyok, akiknél nem állnak rendelkezésre olyan terápiák, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnának; előzetesen BCL-2 gátló kezelésben részesülő alanyok megengedettek. A fehérvérsejtszámnak ≤ 25 × 109 sejt/l-nek kell lennie a vizsgálati terápia megkezdésekor (a hidroxi-karbamid szabályozhatja a fehérvérsejt mennyiségét a kezelés előtt és alatt).

1c csoport

• Relapszus vagy refrakter, alacsony kockázatú tumorlízises NHL (NHL-szövettani adatok [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] az Egészségügyi Világszervezet [WHO] 2016. évi kritériumai szerint) alanyoknak szövettanilag kell rendelkezniük a WHO osztályozási rendszerében meghatározott non-Hodgkin limfóma dokumentált diagnózisa. Az alanyok legalább 2 korábbi terápiában részesültek, és nem állnak rendelkezésre olyan terápiák, amelyekről ismert volna, hogy klinikai előnyökkel járnának; Az indolens NHL-ben (Grade 1-3a FL, MZL) szenvedő alanyok számára, akik korábban két szisztémás terápiában részesültek, és a 2014-es Lugano szerint kiújultak vagy előrehaladtak;
• Alacsony kockázatú tumorlízissel transzformált follikuláris, MZL, WM (nagysejtes vagy agresszív limfómává) szenvedő alanyok, akiknek legalább egy korábbi szisztémás terápiában kell részesülniük a transzformált limfómára (kivéve, ha a kombinált kemoterápia nem megfelelő);
• Alacsony kockázatú tumorlízis Richter-transzformáció (RT): korábban kezelt CLL és biopsziával igazolt Richter-transzformáció DLBCL-szövettannal, miután legalább egy RT-kezelést kapott;
• Relapszusos vagy refrakter myeloma multiplexben (MM) szenvedő alanyok, akik proteaszóma inhibitort (PI), immunmoduláló gyógyszert (IMiD) és anti-CD38-at kaptak, és nem állnak rendelkezésre olyan kezelési lehetőségek, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnának;
• Alacsony kockázatú tumorlízises T-sejtes prolymphocytás leukémiás (T-PLL) alanyok, akik erre egy terápiát kaptak, és visszaestek vagy refrakterek;

1d csoport

• Relapszusos vagy refrakter ALL dexametazon bejáratással [5 nap, dexametazon 10mg/m2 (osztva BID)];
• Vagy r/r ALL remisszióban, de kimutatható MRD-vel (MRD +) bármely kimutatási módszerrel, intézményenkénti gyakorlatonként;
• Az IT kemo (intézeti SOC-nként) megengedett az LP-118 C1D1 adagolása előtt, majd a kezeléssel egyidejűleg, ha az alany érdekeit szolgálja;
• Relapszusos vagy refrakter B-sejt fenotípusú ALL alanyok, akik legalább két korábbi terápiás sémát kaptak (mint például több hatóanyagú kemoterápia és/vagy tirozin-kináz gátlók, beleértve a bosutinibet, dasatinibet, imatinibet, nilotinibet vagy ponatinibet), és sikertelenül, vagy jelenleg alkalmatlanok. nem tolerálja a CD19-alapú célterápiát (pl. Blinatumomab); Relapszusos vagy refrakter MINDEN T-sejt-fenotípusú alany, aki legalább egy korábbi kezelésben részesült, és sikertelen volt.

2. csoport

• Relapszusos vagy refrakter közepes és nagy kockázatú tumorlízises CLL/SLL alanyok, akik legalább két korábbi terápiában részesültek;
• Relapszus vagy refrakter közepes és nagy kockázatú tumorlízis NHL (NHL szövettani adatok [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] az Egészségügyi Világszervezet [WHO] 2016. évi kritériumai szerint) alanyok, kötelező szövettanilag dokumentált non-Hodgkin limfóma diagnózisa a WHO osztályozási rendszerében meghatározottak szerint. Az alanyok legalább 2 korábbi terápiában részesültek, és nem állnak rendelkezésre olyan terápiák, amelyekről ismert volna, hogy klinikai előnyökkel járnának; Az indolens NHL-ben (Grade 1-3a FL, MZL) szenvedő alanyok számára, akik korábban két szisztémás terápiában részesültek, és a 2014-es Lugano szerint kiújultak vagy előrehaladtak;
• Közepes és nagy kockázatú tumorlízissel transzformált follikuláris, MZL, WM (nagysejtes vagy agresszív limfómává) szenvedő alanyok, akiknek legalább egy korábbi szisztémás terápiában kellett részesülniük a transzformált limfómára (kivéve, ha a kombinált kemoterápia nem megfelelő);
• Közepes és nagy kockázatú tumorlízis Richter-transzformáció (RT): korábban kezelt CLL és biopsziával igazolt Richter-transzformáció DLBCL-szövettannal, miután legalább egy RT-s kezelést kapott;
• Közepes és nagy kockázatú tumorlízises T-sejtes prolymphocytás leukémiában (T-PLL) szenvedő alanyok, akik erre egy terápiát kaptak, és visszaestek vagy refrakterek;
• Csak az 1d. csoportba tartozó ALL alanyok esetében a fehérvérsejtszám (WBC) ≤ 25 × 109 sejt/l a beiratkozáskor (glükokortikoidok vagy hidroxi-karbamid megengedett a fehérvérsejtszám szabályozására a kezelés előtt és alatt).
• Megfelelő szívműködés a 2D echokardiogramon Doppler nélkül végzett 40%-os frakció ≥ csökkenéseként.

• Az alanynak megfelelő csontvelővel (a növekedési faktor támogatásától függetlenül), véralvadással, vese- és májfunkcióval kell rendelkeznie, a szűrés során a következő laboratóriumi referenciatartományok szerint:

  • Csontvelő kritériumai: 1. csoport (r/r alacsony kockázatú tumorlízis CLL/SLL (ALC < 25 x 109 sejt/l és minden nyirokcsomó < 5 cm), NHL, RT, MM, T-PLL):

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1 x 109/L (Kivételt képeznek azok az alanyok, akiknek ANC értéke <1 x 109/l, és a csontvelő erősen beszűrődött az alapbetegséggel)
    2. Thrombocytaszám ≥ 50 x 109/l a szűrés napján (a belépő vérlemezkeszámnak függetlennek kell lennie a transzfúziótól 14 napos szűréssel);
  • A hemosztázis kritériumai: az aktivált parciális tromboplasztin idő (APPT) és a protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN);
  • Vesefunkció kritériumai: Szérum kreatinin ≤ ULN (helyi intézmény referenciatartományonként) vagy számított kreatinin-clearance (Cr Cl) ≥ 60 ml/perc 24 órás CrCl használatával VAGY Cockcroft-Gault képlet alapján, tényleges testtömeggel.
  • Májfunkciós kritériumok: Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubin ≤ 1,5 × ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás alanyokat, akiknél a bilirubin > 1,5 × ULN lehet, a vizsgáló és az orvosi monitor közötti megbeszélés alapján).

Kizárási kritériumok:

Egy alany nem vehet részt a tanulmányban, ha megfelel az alábbi kritériumok valamelyikének.

• Azok az alanyok, akik autológ/allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációs (HSCT) terápián estek át az LP-118 első adagját követő 60 napon belül, vagy olyan alanyok, akik a HSCT után immunszuppresszív terápiában részesülnek a szűrés időpontjában, vagy akik jelenleg klinikailag jelentős graft versus. gazdabetegség (GVHD) a kezelőorvos szerint (Az allogén transzplantáció után relapszusban szenvedő alanyoknak legalább 4 hétig ki kell állniuk a szisztémás immunszuppresszív szerekkel. Folyamatos GVHD esetén helyi szteroidok és/vagy legfeljebb 20 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű szisztémás szteroidok alkalmazása megengedett).

• Az alanynak az elmúlt 12 hónapban más rosszindulatú daganatai is szerepelnek, amelyek aktívak és versengő kockázatokat eredményezhetnek. Ezeket az eseteket az alábbi kivétellel meg kell beszélni a Medical Monitorral

  • Emlőrákos vagy prosztatarákos alany endokrin terápiában stabil betegséggel;
  • A fenntartó terápia folytatása megfelelően kezelt rosszindulatú daganatos betegeknél;
  • Megfelelően kezelt méhnyak in situ karcinóma;
  • Bőr bazálissejtes karcinóma vagy lokalizált bőrlaphámrák;
  • Korábbi rosszindulatú daganatok bezárták és műtéti úton eltávolították (vagy más módszerekkel kezelték) gyógyító szándékkal.
  • Rák, amelynek várható túlélése legalább 2 év, vagy amely nem zavarja az LP-118 kezelés értékelését

• Az alany az LP-118 első adagját megelőző 14 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) megkapta a következő terápiák bármelyikét, vagy nem gyógyult az előző terápia 2. fokozatú klinikailag jelentős mellékhatásaira (kivéve a neuropátiát) :

  • Bármilyen daganatellenes terápia, beleértve a kemoterápiát, hormonterápiát, sugárterápiát, biológiai vagy immunterápiát, célzott kis molekulájú szereket stb. (kortikoszteroid terápia < 20 mg/nap prednizon ekvivalens és hidroxi-karbamid citoredukciós terápia az intézményi irányelvek szerint a betegséggel összefüggő tünetek kezelésére megengedett) ;

    • Azoknál a MF-es alanyoknál, akiknél a JAK2 antagonistáktól megszabadultak, hagyják a kimosást 2 napig, mivel ezek az alanyok a kezelés abbahagyása után gyorsan fejlődnek, és továbbra is alkalmasak maradnak (e két nap alatt szteroidok adhatók a betegség kontrollálására).
    • Azonnali citoredukcióra szoruló alanyokat ki kell zárni.
  • Bármilyen vizsgáló terápia.
  • Élő vakcinák

• Az alany a következő gyógyszereket, terápiákat vagy természetes termékeket kapta az LP-118 első adagját megelőző 7 napon belül:

  • Citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) erős inhibitorok (itrakonazol stb.) vagy induktorok (fenitoin, rifampin stb.);
  • A P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) gátlói.
  • 28 napos kiürülési periódus szükséges azon alanyok számára, akik korábban CAR-T kezelésben részesültek, ha nincs bizonyíték citokin felszabadulási szindrómára (CRS) vagy a CAR-T kezeléssel kapcsolatos egyéb nemkívánatos eseményekre, a Medical Monitorral folytatott megbeszélés alapján.
• Az alanynál a szívfrekvencia-korrigált QT (QTcF) intervallum kiindulási megnyúlása ≥ 480 ms (Fridericia képlete szerint [QTcF = QT/RR(1/3)]) , a szív- és érrendszeri rokkantság New York Heart Association osztálya ≥ 2. vagy egyéb jelentős szűrési EKG vagy ultrahangos kardiogram eltérések, a vizsgáló megítélése szerint.
• Az alanynak jelentős a kórtörténetében veleszületett hosszú QT-szindróma vagy Torsades de Pointes, kontrollálatlan vagy tünetekkel járó ritmuszavarok, pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus, stroke vagy intracranialis vérzés az LP-118 első adagját megelőző 6 hónapon belül.

• Az alany egyéb klinikailag jelentős, nem kontrollált állapot(ok)ra utal, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Kontrollálatlan aktív szisztémás fertőzés (bakteriális, gombás, vírusos);
  • A humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzés ismerten rosszul kontrollált (az aktív hepatitis B meghatározása HBsAg-pozitív vagy HBcAb-pozitív, kimutatható HBV DNS-terhelés mellett; aktív hepatitis C meghatározása HCV-antitest-pozitív, HCV RNS-pozitív);
  • Megmagyarázhatatlan láz > 38,5°C a vizsgálati gyógyszer első dózisának beadása előtti 7 napon belül (a vizsgáló döntése alapján, ha a láz az alany rosszindulatú daganatának tulajdonítható, vagy magyarázható fertőzés szerepelhet).
• A szűrés során ismert és aktív központi idegrendszeri (CNS) érintett alanyok.