Tutkimus LP-118:n suun kautta antamisesta potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen CLL, SLL, MDS, MDS/MPN, AML, CMML-2, MPN-BP, ALL, MF, NHL, RT, MM tai T-PLL.

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies- tai naispuoliset koehenkilöt, ≥ 18-vuotiaat seulonnan aikana, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia, kuten alla on kuvattu:

  o T-solu- ja B-solu ALL -potilaiden, joiden ikä on 13–18 vuotta, ruumiinpainon on oltava ≥ 40 kg (vain vaihe 1b).

• Tukikelpoisella koehenkilöllä on oltava pitkälle edennyt hematologinen pahanlaatuinen kasvain, mukaan lukien:

Ryhmä 1:

Ryhmä 1a

- Relapsoituneet tai refraktaariset matalariskiset kasvainlyysi CLL/SLL-potilaat (ALC < 25 x 109 /solua/l ja kaikki imusolmukkeet < 5 cm), jotka ovat edenneet hitaasti irreversiibelillä BTK-estäjillä hoidon aikana näillä aineilla ja jotka ovat saaneet vähintään kaksi aikaisemmat hoidot;

Ryhmä 1b

• Morfologisesti vahvistettu MF-diagnoosi WHO:n vuoden 2016 tarkistettujen kriteerien mukaisesti, joka on uusiutunut, intoleranssi ja/tai refraktiivinen ja että tutkijan näkemyksen mukaan koehenkilöt, joilla ei ole saatavilla hoitoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä;

• Morfologisesti vahvistettu MDS/MPN-diagnoosi, pois lukien juveniili myelomonosyyttinen leukemia (JMML), WHO:n 2016 tarkistettujen kriteerien mukaisesti, joka on uusiutunut ja/tai refraktaarinen ja joka tutkijan mielestä koehenkilöillä, joilla ei ole saatavilla olevia hoitoja tarjoavan kliiniset hyödyt;

  • Krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML), <9 % blasteja;
  • Tai epätyypillinen krooninen myelooinen leukemia (aCML), jossa Hgb > 10 g/dl, valkosolujen määrä < 50 x 109 solua/l, <10 % epäkypsiä verenkierrossa olevia soluja;
  • Tai MDS/MPN, jossa on rengassideroblasteja ja trombosytoosi (MDS/MPN-RS-T), jonka Hgb > 10g/dl;
  • Tai myelodysplastinen/myeloproliferatiivinen kasvain, luokittelematon (MDS/MPN-UC)
• CMML-2, jossa on 10–19 % blasteja WHO:n vuoden 2016 tarkistettujen kriteerien mukaan, joka on uusiutunut ja/tai kestänyt aikaisempaa HMA-hoitoa;
• Relapsoitunut ja/tai refraktaarinen MPN-BP WHO:n vuoden 2016 tarkistetun kriteerin mukaan, joka on muuttunut MPN:llä, jossa perifeerisessä veressä tai luuytimessä on >20 % myeloidisia blasteja, tutkijan mielestä koehenkilöillä, joilla ei ole saatavilla kliinisiä hoitoja. edut;
• MDS-potilaat, joilla on refraktaarinen anemia ja ylimääräiset blastit (MDS-EB; alatyyppi MDS-EB-1 tai MDS-EB-2) WHO:n vuoden 2016 tarkistettujen kriteerien mukaan ja/tai MDS-potilaat, joilla on korkea tai erittäin korkea riski (riskipisteet > 4,5) ) tarkistetun kansainvälisen prognostisen pisteytysjärjestelmän (IPSS-R, katso liite 11; kohta 15.13) mukaisesti, joilla ei ole saatavilla hoitoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä;
• Relapsoituneet tai refraktaariset AML-potilaat (mukaan lukien de novo AML, sekundaarinen AML, joka kehittyy MDS:stä tai MPN:stä tai muusta aikaisemmasta hematologisesta häiriöstä ja hoitoon liittyvä AML) WHO:n vuoden 2016 tarkistettujen kriteerien mukaisesti, henkilöt, joilla ei ole saatavilla hoitoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä; henkilöt, jotka ovat saaneet aikaisempaa BCL-2-estäjähoitoa, ovat sallittuja. Valkosolujen on oltava ≤ 25 × 109 solua/l tutkimushoidon aloitushetkellä (hydroksiurean annetaan hallita valkosoluja ennen hoidon aloittamista ja sen aikana).

Ryhmä 1c

• Relapsoitunut tai refraktaarinen pienen riskin kasvainlyysi NHL (NHL-histologiat [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] sisällytetään vuoden 2016 Maailman terveysjärjestön [WHO] kriteerien mukaan) koehenkilöillä on oltava histologisesti dokumentoitu ei-Hodgkin-lymfooman diagnoosi WHO:n luokitusjärjestelmässä. Koehenkilöt ovat saaneet vähintään 2 aikaisempaa hoitoa, eikä heillä ole saatavilla hoitoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä; Koehenkilöille, joilla on indolenttinen NHL (Grade 1–3a FL, MZL), jotka ovat saaneet kaksi aiempaa systeemistä hoitoa ja jotka ovat uusiutuneet tai edenneet vuoden 2014 Luganon mukaan;
• Pienen riskin kasvainlyysimuunnettu follikulaarinen, MZL, WM (suurisoluiseen tai aggressiiviseen lymfoomaan) koehenkilöt, joiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoito transformoituneen lymfooman hoitoon (ellei yhdistelmäkemoterapia ole sopiva);
• Pienen riskin kasvainlyysi Richter-transformaatio (RT): aiemmin käsitelty CLL ja biopsialla todistettu Richter-transformaatio DLBCL-histologialla saatuaan vähintään yhden hoito-ohjelman RT:lle;
• Relapsoituneet tai refraktaariset multippeli myelooma (MM) -potilaat, jotka ovat saaneet proteasomi-inhibiittoria (PI), immunomodulatorista lääkettä (IMiD) ja anti-CD38:aa ja joilla ei ole saatavilla hoitovaihtoehtoja, joiden tiedetään tarjoavan kliinistä hyötyä;
• Pienen riskin kasvainlyysi-T-soluprolymfosyyttinen leukemia (T-PLL) -potilaat, jotka ovat saaneet yhden hoidon tähän ja ovat uusiutuneita tai refraktaarisia;

Ryhmä 1d

• Relapsoitunut tai refraktaarinen ALL deksametasoni-ajolla [5 päivää, deksametasoni 10 mg/m2 (jaettu BID)];
• Tai r/r ALL remissiossa, mutta havaittavissa oleva MRD (MRD+) millä tahansa havaitsemismenetelmällä laitoksen käytäntöjen mukaan;
• IT-kemohoito (laitoksen SOC:n mukaan) on sallittu ennen LP-118 C1D1 -annostusta ja sen jälkeen samanaikaisesti hoidon aikana, jos se on potilaan edun mukaista;
• Relapsoituneet tai refraktaariset ALL-potilaat, joilla on B-solufenotyyppi ja jotka ovat saaneet vähintään kahta aikaisempaa hoito-ohjelmaa (kuten usean aineen kemoterapiaa ja/tai tyrosiinikinaasin estäjiä, mukaan lukien bosutinibi, dasatinibi, imatinibi, nilotinibi tai ponatinibi) ja jotka ovat epäonnistuneet tai ovat tällä hetkellä kelpaamattomia jotka eivät siedä CD19-pohjaista kohdehoitoa (esim. blinatumomabi); Relapsoituneet tai refraktaariset KAIKKI koehenkilöt, joilla on T-solufenotyyppi ja jotka ovat saaneet vähintään yhtä aikaisempaa hoitoa ja jotka ovat epäonnistuneet.

Ryhmä 2

• Relapsoituneet tai refraktaariset keskitaso- ja suuren riskin kasvainlyysi CLL/SLL-potilaat, jotka ovat saaneet vähintään kaksi aikaisempaa hoitoa;
• Relapsoitunut tai refraktaarinen keski- ja suuren riskin kasvainlyysi NHL (NHL-histologiat [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] on sisällytettävä vuoden 2016 Maailman terveysjärjestön [WHO] kriteerien mukaisesti) heillä on histologisesti dokumentoitu diagnoosi WHO:n luokitusjärjestelmässä määritellystä non-Hodgkin-lymfoomasta. Koehenkilöt ovat saaneet vähintään 2 aikaisempaa hoitoa, eikä heillä ole saatavilla hoitoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä; Koehenkilöille, joilla on indolenttinen NHL (Grade 1–3a FL, MZL), jotka ovat saaneet kaksi aiempaa systeemistä hoitoa ja jotka ovat uusiutuneet tai edenneet vuoden 2014 Luganon mukaan;
• Keskitasoisen ja suuren riskin kasvainlyysin transformoituneet follikulaariset, MZL-, WM-potilaat (suurisoluiseen tai aggressiiviseen lymfoomaan) koehenkilöt, joiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoito transformoituneeseen lymfoomaan (ellei yhdistelmäkemoterapia ole sopiva);
• Keskitason ja suuren riskin kasvainlyysi Richter-transformaatio (RT): aiemmin käsitelty CLL ja biopsialla todistettu Richter-transformaatio DLBCL-histologialla saatuaan vähintään yhden hoito-ohjelman RT:lle;
• Keskitason ja suuren riskin kasvainlyysi-T-soluprolymfosyyttinen leukemia (T-PLL) -potilaat, jotka ovat saaneet yhden hoidon tähän ja ovat uusiutuneita tai refraktaarisia;
• Vain ryhmän 1d ALL koehenkilöillä valkosolujen (WBC) määrä ≤ 25 × 109 solua/l ilmoittautumishetkellä (glukokortikoidit tai hydroksiurea saavat kontrolloida valkosolujen määrää ennen hoidon aloittamista ja sen aikana).
• Riittävä sydämen toiminta määritellään lyheneväksi fraktioksi ≥ 40 % 2D-kaikukardiogrammissa ilman Doppleria.

• Tutkittavalla on oltava riittävä luuydin (riippumatta kasvutekijän tuesta), hyytymiskyky, munuaisten ja maksan toiminta laboratorion vertailualueita kohti seulonnassa seuraavasti:

  • Luuydinkriteerit: Ryhmä 1 (r/r matalariskinen kasvainlyysi CLL/SLL (ALC < 25 x 109 solua/l ja kaikki imusolmukkeet < 5 cm), NHL, RT, MM, T-PLL):

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 x 109/l (poikkeus koskee koehenkilöitä, joiden ANC < 1 x 109/l ja luuytimessä on vahvasti infiltroitunut perussairaus)
    2. Verihiutaleet ≥ 50 x 109/l seulontapäivänä (verihiutalemäärän tulee olla riippumaton verensiirrosta 14 päivän seulonnan aikana);
  • Hemostaasin kriteerit: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APPT) ja protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN);
  • Munuaisten toiminnan kriteerit: Seerumin kreatiniini ≤ ULN (paikallisen laitoksen viitealuetta kohti) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cr Cl) ≥ 60 ml/min käyttämällä 24 tunnin CrCl:a TAI Cockcroft-Gaultin kaavaa käyttäen todellista ruumiinpainoa.
  • Maksan toiminnan kriteerit: aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubiini ≤ 1,5 × ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joiden bilirubiini saattaa olla > 1,5 × ULN, tutkijan ja lääkärin välisen keskustelun mukaan).

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilö ei ole oikeutettu tutkimukseen, jos hän täyttää jonkin seuraavista kriteereistä.

• Potilaat, joille on tehty autologinen/allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) 60 päivän kuluessa ensimmäisestä LP-118-annoksesta, tai potilaat, jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa HSCT:n jälkeen seulonnan aikana tai joilla on tällä hetkellä kliinisesti merkittävä käänteissiirto vastaan isäntätauti (GVHD) hoitavan lääkärin mukaan (allogeenisen transplantaation jälkeen uusiutuvien potilaiden tulee olla poissa systeemisillä immunosuppressiivisilla aineilla vähintään 4 viikon ajan. Paikallisten steroidien ja/tai enintään 20 mg/vrk prednisonin tai vastaavien systeemisten steroidien käyttö jatkuvassa GVHD:ssä on sallittua).

• Tutkittavalla on viimeisten 12 kuukauden aikana ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat aktiivisia ja voivat johtaa kilpaileviin riskeihin. Näistä tapauksista on keskusteltava Medical Monitorin kanssa jäljempänä poikkeuksia lukuun ottamatta

  • Potilaat, joilla on rintasyöpä tai eturauhassyöpä ja jotka saavat stabiilin sairauden endokriinistä hoitoa;
  • Ylläpitohoidon jatkaminen potilailla, joilla on riittävästi hoidettu pahanlaatuinen kasvain;
  • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma;
  • Ihon tyvisolusyöpä tai paikallinen ihon okasolusyöpä;
  • Aiempi pahanlaatuinen kasvain on rajoitettu ja leikattu kirurgisesti (tai käsitelty muilla menetelmillä) parantavalla tarkoituksella.
  • Syöpä, jonka odotettu eloonjääminen on vähintään 2 vuotta tai joka ei häiritse LP-118-hoidon arviointia

• Potilas on saanut mitä tahansa seuraavista hoidoista 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä LP-118-annosta, tai hän ei ole toipunut ≤ 2. asteen kliinisesti merkitseviin haittavaikutuksiin edellisestä hoidosta (lukuun ottamatta neuropatiaa) :

  • Mikä tahansa antineoplastinen hoito, mukaan lukien kemoterapia, hormonihoito, sädehoito, biologinen tai immunoterapia, kohdistetut pienimolekyyliset aineet jne. (kortikosteroidihoito < 20 mg/vrk prednisoniekvivalenttia ja hydroksiurea sytoreduktiohoito laitosten ohjeiden mukaisesti sairauteen liittyvien oireiden hoitamiseksi ovat sallittuja) ;

    • MF-potilaille, joilta vapautuu JAK2-antagonistit, annetaan huuhtoutua 2 päivää, koska nämä henkilöt etenevät nopeasti hoidon lopettamisen jälkeen ja pysyvät kelvollisina (steroideja voidaan antaa näiden kahden päivän aikana taudin hallinnan mahdollistamiseksi).
    • Välittömän sytoreduktion tarpeessa olevat kohteet tulee sulkea pois.
  • Mikä tahansa tutkiva terapia.
  • Elävät rokotteet

• Koehenkilö on saanut seuraavat lääkkeet, hoidot tai luonnontuotteet 7 päivän aikana ennen ensimmäistä LP-118-annosta:

  • Sytokromi P450, perhe 3, alaperhe A (CYP3A) vahvat estäjät (itrakonatsoli jne.) tai indusoijat (fenytoiini, rifampiini jne.);
  • P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjät.
  • Aiemmin CAR-T-hoitoa saaneilta koehenkilöiltä vaaditaan 28 päivän poistumisjakso, jos sytokiinin vapautumisoireyhtymästä (CRS) tai muista CAR-T-hoitoon liittyvistä haittatapahtumista ei ole näyttöä, lääketieteellisen monitorin kanssa käytyä keskustelua kohti.
• Potilaalla on sykekorjatun QT-välin (QTcF) peruspiteneminen ≥ 480 ms (laskettu Friderician kaavan [QTcF = QT/RR(1/3)]) mukaan, sydän- ja verisuonivammaisuus New York Heart Association -luokkaan ≥ 2 tai muita merkittäviä seulonta-EKG:n tai ultraäänikardiogrammin poikkeavuuksia tutkijan arvion mukaan.
• Potilaalla on ollut merkittävä synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä tai Torsades de Pointes, hallitsemattomia tai oireenmukaisia ​​rytmihäiriöitä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä LP-118-annosta.

• Tutkittavalla on todisteita muista kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista tiloista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio (bakteeri, sieni, virus);
  • Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai aktiivisen hepatiitti B- tai C-infektion tiedetään huonosti hallinnassa (aktiivinen hepatiitti B määritellään HBsAg-positiiviseksi tai HBcAb-positiiviseksi havaittavissa olevalla HBV-DNA-kuormalla; aktiivinen hepatiitti C määritellään HCV-vasta-ainepositiiviseksi ja HCV-RNA-positiiviseksi);
  • Selittämätön kuume > 38,5 °C 7 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa (tutkijan harkinnan mukaan, jos kuumeen katsotaan johtuvan koehenkilön pahanlaatuisesta kasvaimesta tai jos selitetty infektio voidaan ottaa mukaan).
• Koehenkilöt, joiden tiedetään olevan aktiivinen keskushermosto (CNS) seulonnassa.