재발성 또는 불응성 CLL, SLL, MDS, MDS/MPN, AML, CMML-2, MPN-BP, ALL, MF, NHL, RT, MM 또는 T-PLL 환자에서 LP-118의 경구 투여에 관한 연구.

포함 기준:

• 하기에 요약된 바와 같은 다음 예외를 제외하고 스크리닝 시점에 ≥ 18세인 남성 또는 여성 피험자:

  o 13 - 18세 사이의 T 세포 및 B 세포 ALL 피험자의 경우 체중이 40kg 이상이어야 합니다(1b상에만 해당).

• 적격 피험자는 다음을 포함하는 진행성 혈액 악성 종양을 가지고 있어야 합니다.

그룹 1:

그룹 1a

- 재발성 또는 불응성 저위험 종양 용해 CLL/SLL 피험자(ALC < 25 x 109 /cells/L 및 모든 림프절 < 5cm)로 이러한 제제로 치료하는 동안 비가역적 BTK 억제제로 천천히 진행되었으며 최소 2회 이전 치료법;

그룹 1b

• WHO 2016 개정 기준에 따라 MF의 형태학적으로 확인된 진단, 즉 재발성, 불내성 및/또는 불응성이며 연구자의 의견으로는 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 이용 가능한 치료법이 없는 피험자;

• WHO 2016 개정 기준에 따라 JMML을 제외한 MDS/MPN의 형태학적으로 확인된 진단, 즉 재발 및/또는 불응성이며 연구자의 의견으로는 제공하는 것으로 알려진 이용 가능한 치료법이 없는 대상체 임상 혜택;

  • 모세포가 9% 미만인 만성 골수단구성 백혈병(CMML);
  • 또는 Hgb > 10g/dL, WBC 수 < 50 x 109 세포/L, < 10% 미성숙 순환 세포를 갖는 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML);
  • 또는 Hgb > 10g/dL인 고리 철적혈구 및 혈소판증가증(MDS/MPN-RS-T)이 있는 MDS/MPN;
  • 또는 분류할 수 없는 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-UC)
• 이전 HMA 요법에 대해 재발 및/또는 불응성인 WHO 2016 개정 기준에 의해 정의된 10-19% 모세포를 갖는 CMML-2;
• WHO 2016 개정 기준에 의해 정의된 재발성 및/또는 불응성 MPN-BP, 말초 혈액 또는 골수에서 >20% 골수 모세포가 있는 변환된 MPN으로 조사자의 의견에 따라 임상을 제공하는 것으로 알려진 이용 가능한 치료법이 없는 대상체 이익;
• WHO 2016 개정 기준 및/또는 고위험 또는 초고위험(위험 점수 > 4.5)의 MDS에 의해 정의된 과도한 모세포(MDS-EB; 하위 유형 MDS-EB-1 또는 MDS-EB-2)가 있는 불응성 빈혈이 있는 MDS 피험자 ) 개정된 국제 예후 점수 시스템(IPSS-R, 부록 11, 섹션 15.13 참조)에 따라 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 이용 가능한 치료법이 없는 사람
• WHO 2016 개정 기준에 의해 정의된 재발성 또는 불응성 AML 피험자(신생 AML, MDS 또는 MPN에서 진행된 이차 AML 또는 기타 선행 혈액학적 장애 및 치료 관련 AML 포함), 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 이용 가능한 치료법이 없는 피험자; 이전에 BCL-2 억제제 요법을 받은 피험자는 허용됩니다. WBC는 연구 치료 시작 시점에 ≤ 25 × 109 세포/L여야 합니다(수산화요소는 치료 전과 치료 중에 WBC를 제어할 수 있습니다).

그룹 1c

• 재발성 또는 불응성 저위험 종양 용해 NHL(NHL 조직학[MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL]은 2016년 세계보건기구[WHO] 기준에 따라 포함됨) 피험자는 조직학적으로 가지고 있어야 합니다. WHO 분류 체계에 정의된 비호지킨 림프종의 문서화된 진단. 피험자는 적어도 2번의 사전 요법을 받았고 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 이용 가능한 요법이 없습니다. 2014 Lugano에 따라 이전에 전신 요법을 두 번 받았고 재발 또는 진행된 무통성 NHL(Grade 1~3a FL, MZL) 피험자;
• (병용 화학요법이 적절하지 않은 경우를 제외하고) 변형된 림프종에 대해 이전에 적어도 하나의 전신 요법을 받았어야 하는 저위험 종양 용해 변형된 여포성, MZL, WM(대세포 또는 공격성 림프종으로) 피험자;
• 저위험 종양 용해 리히터 변환(RT): 이전에 치료된 CLL 및 생검으로 입증된 DLBCL 조직학을 가진 리히터 변환은 적어도 하나의 RT 요법을 받은 후;
• 프로테아좀 억제제(PI), 면역조절 약물(IMiD) 및 항-CD38을 투여받았으며 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 치료 옵션이 없는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(MM) 피험자
• 저위험 종양 용해 T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL) 피험자로서 이에 대한 1가지 요법을 받았고 재발 또는 불응성임;

그룹 1d

• 재발성 또는 불응성 ALL 및 덱사메타손 도입[5일, 덱사메타손 10mg/m2(분할 BID)];
• 또는 r/r ALL이 차도에 있지만 기관 실무 표준에 따른 모든 검출 방법에 의해 검출 가능한 MRD(MRD +)가 있는 경우;
• IT 화학요법(기관 SOC에 따라)은 LP-118 C1D1 투약 이전에 허용되며, 이후 피험자에게 최선의 이익이 되는 경우 치료와 동시에 허용됩니다.
• B 세포 표현형이 있는 재발성 또는 불응성 ALL 피험자는 이전에 최소 2가지 치료 요법(예: 보수티닙, 다사티닙, 이마티닙, 닐로티닙 또는 포나티닙을 포함한 다제제 화학요법 및/또는 티로신 키나아제 억제제)을 받았고 실패했거나 현재 부적격/ CD19 기반 표적 요법(예: Blinatumomab); T 세포 표현형을 가진 재발성 또는 불응성 ALL 피험자는 적어도 하나의 선행 요법을 받았지만 실패한 적이 있습니다.

그룹 2

• 적어도 2개의 사전 요법을 받은 재발성 또는 불응성 중간 및 고위험 종양 용해 CLL/SLL 피험자;
• 재발성 또는 불응성 중간 및 고위험 종양 용해 NHL(NHL 조직학[MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL]은 2016년 세계보건기구[WHO] 기준에 따라 포함됨) 피험자는 반드시 WHO 분류 체계에 정의된 비호지킨 림프종 진단을 조직학적으로 문서화했습니다. 피험자는 적어도 2번의 사전 요법을 받았고 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 이용 가능한 요법이 없습니다. 2014 Lugano에 따라 이전에 전신 요법을 두 번 받았고 재발 또는 진행된 무통성 NHL(Grade 1~3a FL, MZL) 피험자;
• (병용 화학요법이 적절하지 않은 경우를 제외하고) 변형된 림프종에 대해 이전에 적어도 하나의 전신 요법을 받았어야 하는 중간 및 고위험 종양 용해 변형된 여포성, MZL, WM(대세포 또는 공격성 림프종으로) 피험자;
• 중간 및 고위험 종양 용해 리히터 변환(RT): 이전에 치료된 CLL 및 생검으로 입증된 DLBCL 조직학을 가진 리히터 변환은 적어도 하나의 RT 요법을 받은 후;
• 중등도 및 고위험 종양 용해 T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL) 대상체로서 이에 대한 하나의 요법을 받았고 재발 또는 불응성임;
• 그룹 1d ALL 피험자에 한해, 등록 시점에 백혈구(WBC) 수치 ≤ 25 × 109 세포/L(글루코코르티코이드 또는 수산화요소는 치료 전 및 치료 중에 WBC 수치를 조절하도록 허용됨).
• 도플러 없이 2D 심초음파에서 40% 이상의 단축률로 정의되는 적절한 심장 기능.

• 피험자는 다음과 같이 스크리닝 시 검사실 참조 범위에 따라 적절한 골수(성장 인자 지원과 무관), 응고, 신장 및 간 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 골수 기준: 그룹 1(r/r 저위험 종양 용해 CLL/SLL(ALC < 25 x 10 세포/L 및 모든 림프절 < 5 cm), NHL, RT, MM, T-PLL):

    1. Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥ 1 x 109/L (ANC가 1 x 109/L 미만이고 골수가 기저 질환으로 심하게 침윤된 피험자는 예외임)
    2. 스크리닝 당일 혈소판 ≥ 50 x 109/L(입력 혈소판 수는 스크리닝 14일에 수혈과 무관해야 함);
  • 지혈 기준: 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APPT) 및 프로트롬빈 시간(PT) ≤ 1.5 × 정상 상한치(ULN);
  • 신장 기능 기준: 혈청 크레아티닌 ≤ ULN(현지 기관 참조 범위에 따름) 또는 24시간 CrCl을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율(Cr Cl) ≥ 60mL/분 또는 실제 체중을 사용하는 Cockcroft-Gault 공식.
  • 간 기능 기준: 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 3.0 × ULN; 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN(연구자와 의료 모니터 간의 논의에 따라 빌리루빈 > 1.5 × ULN을 가질 수 있는 길버트 증후군이 있는 피험자는 제외).

제외 기준:

피험자는 다음 기준 중 하나를 충족하는 경우 연구 참여 자격이 없습니다.

• LP-118의 첫 투여 후 60일 이내에 자가/동종 조혈모세포이식(HSCT) 요법을 받은 피험자, 또는 스크리닝 시점에 조혈모세포이식 후 면역억제 요법을 받고 있는 피험자, 또는 현재 임상적으로 유의한 이식편대조혈모세포이식을 받고 있는 피험자 치료 의사에 따라 숙주 질병(GVHD)(동종이계 이식 후 재발한 피험자는 최소 4주 동안 전신 면역억제제로 치료를 중단해야 합니다. 진행 중인 GVHD에 대해 국소 스테로이드 및/또는 최대 20mg/일의 프레드니손 또는 이와 동등한 전신 스테로이드의 사용이 허용됩니다.

• 피험자는 지난 12개월 동안 활성 상태이고 경쟁 위험을 초래할 수 있는 다른 악성 종양의 병력이 있습니다. 이러한 경우는 아래 예외를 제외하고 의료 모니터와 논의해야 합니다.

  • 내분비 요법을 받고 있는 안정적인 질병을 가진 유방암 또는 전립선암을 앓는 피험자;
  • 적절하게 치료된 악성 종양 환자의 유지 요법 지속;
  • 적절하게 치료된 자궁경부의 상피내 암종;
  • 피부의 기저 세포 암종 또는 피부의 국소 편평 세포 암종;
  • 이전의 악성 종양이 치료 목적으로 제한되고 외과적으로 절제(또는 다른 양식으로 치료)되었습니다.
  • 예상 생존 기간이 2년 이상이거나 LP-118 치료 평가에 혼란을 주지 않는 암

• 피험자는 LP-118의 첫 번째 투여 전 14일 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 기간) 이내에 다음 요법 중 하나를 받았거나 이전 요법의 임상적으로 유의한 2등급 이하로 회복되지 않았습니다(신경병증 제외). :

  • 화학 요법, 호르몬 요법, 방사선 요법, 생물학적 또는 면역 요법, 표적 소분자 제제 등을 포함한 모든 항신생물 요법(질병 관련 증상을 치료하기 위한 제도적 지침에 따른 코르티코스테로이드 요법 < 20 mg/day 프레드니손 등가물 및 수산화요소 세포감소 요법은 허용됨) ;

    • JAK2 길항제를 중단한 골수섬유증 피험자의 경우, 치료 중단 후 신속하게 진행되고 적격 상태를 유지하므로 2일 동안 세척을 허용합니다(질병 통제를 위해 스테로이드를 이 2일 동안 투여할 수 있음).
    • 즉각적인 세포감소가 필요한 피험자는 제외되어야 합니다.
  • 모든 연구 요법.
  • 생백신

• 피험자는 LP-118의 첫 투여 전 7일 이내에 다음 약물, 요법 또는 천연 제품을 받았습니다.

  • 사이토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A(CYP3A) 강력한 억제제(이트라코나졸 등) 또는 유도제(페니토인, 리팜핀 등);
  • P-당단백질(P-gp) 및 유방암 저항성 단백질(BCRP)의 억제제.
  • 의료 모니터와의 논의에 따라 사이토카인 방출 증후군(CRS) 또는 CAR-T 치료와 관련된 기타 부작용의 증거가 없는 경우 이전 CAR-T 치료를 받은 피험자에게는 28일 휴약 기간이 필요합니다.
• 대상자는 심박수 보정 QT(QTcF) 간격 ≥ 480ms(Fridericia의 공식 [QTcF = QT/RR(1/3)]에 따라 계산)의 기준선 연장, 뉴욕 심장 협회 등급 ≥ 2의 심혈관 장애 상태를 가집니다. 또는 연구자의 판단에 따라 관련된 다른 중요한 스크리닝 ECG 또는 초음파 심전도 이상.
• 피험자는 LP-118의 첫 투여 전 6개월 이내에 선천성 긴 QT 증후군 또는 Torsades de Pointes, 조절되지 않거나 증상이 있는 부정맥, 울혈성 심부전, 심근 경색, 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 상당한 병력이 있습니다.

• 피험자는 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 다른 임상적으로 유의미한 제어되지 않는 상태의 증거를 나타냅니다.

  • 통제되지 않는 활성 전신 감염(박테리아, 진균, 바이러스);
  • 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 활동성 B형 간염 또는 C형 간염에 대해 잘 조절되지 않는 것으로 알려져 있습니다(활동성 B형 간염은 HBsAg 양성으로 정의되거나 HBV DNA 부하가 검출 가능한 HBcAb 양성으로 정의됨, 활동성 C형 간염은 HCV RNA 양성으로 HCV 항체 양성으로 정의됨).
  • 연구 약물 투여의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 설명되지 않는 열 > 38.5°C(연구자의 재량에 따라 열이 대상체의 악성 종양 또는 설명된 감염에 기인한 것으로 간주되는 경우 등록될 수 있음).
• 스크리닝 시 알려지고 활동적인 중추신경계(CNS) 침범이 있는 피험자.