Исследование перорального введения LP-118 у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ, СЛЛ, МДС, МДС/МПН, ОМЛ, ХММЛ-2, МПН-ВР, ОЛЛ, МФ, НХЛ, РТ, ММ или Т-ПЛЛ.

Критерии включения:

• Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент скрининга, за следующим исключением, как указано ниже:

  o Для субъектов с Т- и В-клетками ALL в возрасте от 13 до 18 лет их масса тела должна составлять ≥ 40 кг (только для фазы 1b).

• Подходящий субъект должен иметь прогрессирующее гематологическое злокачественное новообразование, включая:

Группа 1:

Группа 1а

- Субъекты с рецидивирующим или рефрактерным лизисом опухоли низкого риска CLL/SLL (ALC < 25 x 109 клеток/л и все лимфатические узлы < 5 см), у которых медленное прогрессирование на необратимых ингибиторах BTK во время лечения этими агентами и которые получили по крайней мере два предыдущие терапии;

Группа 1б

• Морфологически подтвержденный диагноз MF в соответствии с пересмотренными критериями ВОЗ 2016 г., который является рецидивирующим, непереносимым и / или рефрактерным и который, по мнению исследователя, субъекты, у которых нет доступных методов лечения, которые, как известно, обеспечивают клинические преимущества;

• Морфологически подтвержденный диагноз МДС/МПН, за исключением ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (ЮММЛ), в соответствии с пересмотренными критериями ВОЗ 2016 г., который является рецидивирующим и/или рефрактерным и который, по мнению исследователя, субъекты, у которых нет доступных методов лечения, которые, как известно, обеспечивают клинические преимущества;

  • Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с <9% бластов;
  • Или атипичный хронический миелоидный лейкоз (аХМЛ) с Hgb > 10 г/дл, количеством лейкоцитов < 50 x 109 клеток/л, <10% незрелых циркулирующих клеток;
  • Или МДС/МПН с кольцевидными сидеробластами и тромбоцитозом (МДС/МПН-RS-T) с Hgb > 10 г/дл;
  • Или миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование, не поддающееся классификации (МДС/МПН-ЯК)
• CMML-2 с 10–19% бластов, как определено пересмотренными критериями ВОЗ 2016 г., рецидивирующий и/или рефрактерный к предшествующей терапии HMA;
• Рецидивирующая и/или рефрактерная MPN-BP, как определено пересмотренными критериями ВОЗ 2016 г., которая представляет собой трансформированную MPN с >20% миелоидных бластов в периферической крови или костном мозге, по мнению исследователя, субъекты, у которых нет доступных методов лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническое преимущества;
• Субъекты МДС с рефрактерной анемией с избытком бластов (МДС-ЭБ; подтип МДС-ЭБ-1 или МДС-ЭБ-2) в соответствии с пересмотренными критериями ВОЗ 2016 г. и/или МДС с высоким или очень высоким риском (оценка риска > 4,5). ) в соответствии с Пересмотренной международной прогностической системой оценки (IPSS-R, см. Приложение 11; Раздел 15.13), у которых нет доступных методов лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу;
• Субъекты с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ (включая ОМЛ de novo, вторичный ОМЛ, развившийся из-за МДС или МПН или другого предшествующего гематологического заболевания, и ОМЛ, связанный с терапией) в соответствии с пересмотренными критериями ВОЗ 2016 г., субъекты, у которых нет доступных методов лечения, которые, как известно, обеспечивают клинические преимущества; разрешены субъекты с предшествующей терапией ингибитором BCL-2. Лейкоциты должны быть ≤ 25 × 109 клеток/л на момент начала исследуемой терапии (ги-дромочевина разрешена для контроля лейкоцитов до и во время терапии).

Группа 1с

• Рецидивирующий или рефрактерный лизис опухоли низкого риска НХЛ (гистология НХЛ [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] должна быть включена в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ] 2016 г.) субъекты, должны иметь гистологически документально подтвержденный диагноз неходжкинской лимфомы согласно классификационной схеме ВОЗ. Субъекты получали по крайней мере 2 предшествующих терапии и не имеют доступных терапий, о которых известно, что они обеспечивают клиническую пользу; Для субъектов с индолентной НХЛ (степень 1~3a FL, MZL), которые ранее получали две системные терапии и у которых возник рецидив или прогрессирование в соответствии с 2014 Lugano;
• Субъекты с низким риском лизиса опухоли, трансформировавшие фолликулярную, MZL, WM (крупноклеточную или агрессивную лимфому), которые должны были получить по крайней мере одну предшествующую системную терапию трансформированной лимфомы (за исключением случаев, когда комбинированная химиотерапия не подходит);
• Низкий риск лизиса опухоли, трансформация Рихтера (ЛТ): ранее леченный ХЛЛ и подтвержденная биопсией трансформация Рихтера с гистологией ДВККЛ после получения хотя бы одной схемы ЛТ;
• Субъекты с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой (ММ), которые получали ингибитор протеасом (ИП), иммуномодулирующий препарат (ИМиД) и анти-CD38 и не имеют доступных вариантов лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу;
• Субъекты Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза (T-PLL) с низким риском лизиса опухоли, которые получили одну терапию по этому поводу и имеют рецидив или рефрактерность;

Группа 1д

• Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ с введением дексаметазона [5 дней, дексаметазон 10 мг/м2 (разделенные два раза в день)];
• Или р/р ВСЕ в стадии ремиссии, но с выявляемой МОБ (МОБ +) любым методом обнаружения в соответствии со стандартом практики учреждения;
• ИТ-химия (в соответствии с установленным SOC) разрешена до введения дозы LP-118 C1D1, а затем одновременно с лечением, если это отвечает интересам субъекта;
• Рецидивирующие или рефрактерные ВСЕ пациенты с В-клеточным фенотипом, которые ранее получали не менее двух терапевтических режимов (таких как мультиагентная химиотерапия и/или ингибиторы тирозинкиназы, включая бозутиниб, дазатиниб, иматиниб, нилотиниб или понатиниб) и не прошли или в настоящее время не подходят/ непереносимость таргетной терапии на основе CD19 (например, Блинатумомаб); Рецидивирующие или рефрактерные ВСЕ субъекты с Т-клеточным фенотипом, которые получили по крайней мере одну предшествующую терапию и не добились успеха.

Группа 2

• Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным лизисом опухоли промежуточного и высокого риска CLL / SLL, которые получили по крайней мере два предыдущих лечения;
• Рецидивирующий или рефрактерный лизис опухоли промежуточного и высокого риска НХЛ (гистология НХЛ [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] должна быть включена в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ] 2016 г.) субъекты, должны иметь гистологически подтвержденный диагноз неходжкинской лимфомы, как это определено в схеме классификации ВОЗ. Субъекты получали по крайней мере 2 предшествующих терапии и не имеют доступных терапий, о которых известно, что они обеспечивают клиническую пользу; Для субъектов с индолентной НХЛ (степень 1~3a FL, MZL), которые ранее получали две системные терапии и у которых возник рецидив или прогрессирование в соответствии с 2014 Lugano;
• Субъекты с лизисом опухоли промежуточного и высокого риска, трансформированные фолликулярной, MZL, WM (крупноклеточной или агрессивной лимфомой), которые должны были получить по крайней мере одну предшествующую системную терапию трансформированной лимфомы (если комбинированная химиотерапия не подходит);
• Лизис опухоли промежуточного и высокого риска. Трансформация Рихтера (ЛТ): ранее леченный ХЛЛ и подтвержденная биопсией трансформация Рихтера с гистологией ДВККЛ после получения хотя бы одной схемы ЛТ;
• Субъекты с Т-клеточным пролимфоцитарным лейкозом (Т-PLL) с промежуточным и высоким риском лизиса опухоли, которые получили одну терапию по этому поводу и имеют рецидив или рефрактерность;
• Только для субъектов группы 1d ALL количество лейкоцитов (лейкоцитов) ≤ 25 × 109 клеток/л на момент включения (глюкокортикоиды или гидроксимочевина разрешены для контроля количества лейкоцитов до и во время терапии).
• Адекватная сердечная функция определяется как фракция укорочения ≥ 40% по данным 2D-эхокардиограммы без допплера.

• У субъекта должен быть адекватный костный мозг (независимо от поддержки фактора роста), коагуляция, почечная и печеночная функции в соответствии с лабораторными референтными диапазонами при скрининге следующим образом:

  • Костномозговые критерии: Группа 1 (р/р низкий риск лизиса опухоли ХЛЛ/СЛЛ (АЛК < 25 x 109 клеток/л и все лимфатические узлы < 5 см), НХЛ, ЛТ, ММ, Т-ПЛЛ):

    1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1 x 109/л (исключение составляют пациенты с АНЧ<1 x 109/л и костный мозг, сильно инфильтрированный основным заболеванием)
    2. Тромбоциты ≥ 50 x 109/л в день скрининга (входное количество тромбоцитов не должно зависеть от переливания через 14 дней скрининга);
  • Критерии гемостаза: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН);
  • Критерии функции почек: креатинин сыворотки ≤ ВГН (в соответствии с референтным диапазоном местного учреждения) или расчетный клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин с использованием 24-часового КК ИЛИ по формуле Кокрофта-Голта с использованием фактической массы тела.
  • Критерии функции печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН; билирубин ≤ 1,5 × ВГН (за исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых может быть билирубин > 1,5 × ВГН, согласно обсуждению между исследователем и медицинским наблюдателем).

Критерий исключения:

Субъект не будет допущен к участию в исследовании, если он/она соответствует любому из следующих критериев.

• Субъекты, перенесшие терапию аутологичной/аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 60 дней после первой дозы LP-118, или субъекты, получающие иммуносупрессивную терапию после ТГСК во время скрининга, или в настоящее время с клинически значимой трансплантацией против трансплантата. болезнь хозяина (РТПХ) по указанию лечащего врача (Субъекты с рецидивом после аллогенной трансплантации должны прекратить лечение системными иммунодепрессантами в течение как минимум 4 недель. Использование местных стероидов и/или до 20 мг/день преднизолона или эквивалентных системных стероидов при продолжающейся РТПХ разрешено).

• Субъект имеет в анамнезе другие злокачественные новообразования в течение последних 12 месяцев, которые являются активными и могут привести к конкурирующим рискам. Эти случаи должны обсуждаться с Медицинским монитором, за исключением нижеследующего.

  • Субъект с раком молочной железы или раком предстательной железы на эндокринной терапии со стабильным заболеванием;
  • Продолжение поддерживающей терапии у пациентов с адекватно леченным злокачественным новообразованием;
  • Адекватно леченный in situ рак шейки матки;
  • Базально-клеточная карцинома кожи или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи;
  • Предыдущее злокачественное новообразование ограничено и хирургически удалено (или лечено другими способами) с целью излечения.
  • Рак с ожидаемой выживаемостью 2 года или более или который не будет мешать оценке лечения LP-118.

• Субъект получал любую из следующих терапий в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы LP-118 или не восстановился до ≤ 2 степени клинически значимых НЯ предыдущей терапии (исключая невропатию) :

  • Любая противоопухолевая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию, лучевую терапию, биологическую или иммунотерапию, таргетные низкомолекулярные агенты и т. д. (разрешена кортикостероидная терапия <20 мг/день в эквиваленте преднизолона и циторедукционная терапия гидроксимочевиной в соответствии с институциональными рекомендациями по лечению симптомов, связанных с заболеванием) ;

    • Для субъектов с МФ, которые прекратили прием антагонистов JAK2, дайте отмывку в течение 2 дней, поскольку эти субъекты быстро прогрессируют после прекращения лечения и остаются пригодными для лечения (стероиды могут быть назначены в течение этих двух дней, чтобы обеспечить контроль над заболеванием).
    • Субъекты, нуждающиеся в немедленной циторедукции, должны быть исключены.
  • Любая экспериментальная терапия.
  • Живые вакцины

• Субъект получил следующие лекарства, методы лечения или натуральные продукты в течение 7 дней до первой дозы LP-118:

  • Цитохром P450, семейство 3, подсемейство A (CYP3A) сильные ингибиторы (итраконазол и т. д.) или индукторы (фенитоин, рифампин и т. д.);
  • Ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
  • Для субъектов, ранее получавших CAR-T, требуется 28-дневный период вымывания, если нет признаков синдрома высвобождения цитокинов (CRS) или других побочных эффектов, связанных с лечением CAR-T, согласно обсуждению с Medical Monitor.
• Субъект имеет исходное удлинение интервала QT (QTcF) с поправкой на частоту сердечных сокращений ≥ 480 мс (рассчитано по формуле Фридериции [QTcF = QT/RR(1/3)])), статус сердечно-сосудистой инвалидности класса New York Heart Association ≥ 2 или связанные с другими значительными аномалиями скрининговой ЭКГ или ультразвуковой кардиограммы, по мнению исследователя.
• Субъект имеет значительный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT или Torsades de Pointes, неконтролируемых или симптоматических аритмий, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до первой дозы LP-118.

• Субъект проявляет признаки другого клинически значимого неконтролируемого состояния, включая, но не ограничиваясь:

  • Неконтролируемая активная системная инфекция (бактериальная, грибковая, вирусная);
  • Известный плохо контролируемый вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция гепатита В или С (активный гепатит В определяется как положительный результат HBsAg или положительный результат HBcAb с обнаруживаемой нагрузкой ДНК ВГВ; активный гепатит С определяется как положительный результат на антитела к ВГС с положительным результатом на РНК ВГС);
  • Необъяснимая лихорадка > 38,5 °C в течение 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата (по усмотрению исследователя, если лихорадка считается связанной со злокачественным новообразованием субъекта или может быть зачислена объясненная инфекция).
• Субъекты с известным и активным поражением центральной нервной системы (ЦНС) при скрининге.