Studio della somministrazione orale di LP-118 in pazienti con LLC recidivante o refrattaria, SLL, MDS, MDS/MPN, AML, CMML-2, MPN-BP, ALL, MF, NHL, RT, MM o T-PLL.

Criterio di inclusione:

• Soggetti maschi o femmine, ≥ 18 anni di età al momento dello Screening con la seguente eccezione come indicato di seguito:

  o Per i soggetti con LLA a cellule T e B di età compresa tra 13 e 18 anni, il loro peso corporeo deve essere ≥ 40 kg (solo per la Fase 1b).

• Il soggetto idoneo deve avere una neoplasia ematologica avanzata tra cui:

Gruppo 1:

Gruppo 1a

- Soggetti con LLC/SLL con lisi tumorale a basso rischio recidivante o refrattario (ALC <25 x 109 /cells/L e tutti i linfonodi <5 cm) che hanno lentamente progredito con inibitori irreversibili di BTK durante il trattamento con questi agenti e hanno ricevuto almeno due precedenti terapie;

Gruppo 1b

• Diagnosi morfologicamente confermata di MF in conformità con i criteri rivisti dell'OMS 2016, che è recidivante, intollerante e/o refrattario e che, a parere dello sperimentatore, soggetti che non hanno terapie disponibili note per fornire benefici clinici;

• Diagnosi morfologicamente confermata di MDS/MPN, esclusa la leucemia mielomonocitica giovanile (JMML), secondo i criteri rivisti dell'OMS 2016, che è recidivante e/o refrattaria e che, a parere dello sperimentatore, i soggetti che non dispongono di terapie note per fornire benefici clinici;

  • Leucemia mielomonocitica cronica (CMML) con blasti <9%;
  • Oppure leucemia mieloide cronica atipica (aCML) con Hgb > 10 g/dL, conta leucocitaria < 50 x 109 cellule/L, <10% di cellule circolanti immature;
  • Oppure MDS/MPN con sideroblasti ad anello e trombocitosi (MDS/MPN-RS-T) con Hgb > 10 g/dL;
  • O neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa, non classificabile (MDS/MPN-UC)
• CMML-2 con 10-19% di blasti come definito dai criteri rivisti dell'OMS 2016 che è recidivante e/o refrattario alla precedente terapia con HMA;
• MPN-BP recidivante e/o refrattario come definito dai criteri rivisti dell'OMS 2016 che viene trasformato in MPN con> 20% di blasti mieloidi nel sangue periferico o nel midollo osseo, secondo l'opinione dello sperimentatore, soggetti che non hanno terapie disponibili note per fornire cure cliniche benefici;
• Soggetti affetti da SMD con anemia refrattaria con eccesso di blasti (MDS-EB; sottotipo MDS-EB-1 o MDS-EB-2) come definito dai criteri rivisti dell'OMS 2016 e/o MDS con rischio alto o molto alto (punteggio di rischio > 4,5) ) secondo il Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R, fare riferimento all'Appendice 11; Sezione 15.13) che non hanno terapie disponibili note per fornire benefici clinici;
• Soggetti con LMA recidivante o refrattaria (inclusa LMA de novo, LMA secondaria che evolve da MDS o MPN o altra malattia ematologica antecedente e LMA correlata alla terapia) come definito dai criteri rivisti dell'OMS 2016, soggetti che non hanno terapie disponibili note per fornire benefici clinici; sono ammessi soggetti con precedente terapia con inibitori di BCL-2. I globuli bianchi devono essere ≤ 25 × 109 cellule/L al momento dell'inizio della terapia sperimentale (l'idrossiurea può controllare i globuli bianchi prima e durante la terapia).

Gruppo 1c

• NHL con lisi tumorale a basso rischio recidivato o refrattario (i soggetti con istologie NHL [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] devono essere inclusi secondo i criteri 2016 dell'Organizzazione mondiale della sanità [OMS]), devono avere istologicamente diagnosi documentata di un linfoma non-Hodgkin come definito nello schema di classificazione dell'OMS. - I soggetti hanno ricevuto almeno 2 terapie precedenti e non hanno terapie disponibili note per fornire benefici clinici; Per i soggetti con NHL indolente (Grade 1~3a FL, MZL) che hanno ricevuto due precedenti terapie sistemiche e sono ricaduti o progrediti secondo Lugano 2014;
• Soggetti follicolari trasformati da lisi tumorale a basso rischio, MZL, WM (a linfoma a grandi cellule o aggressivo) che devono aver ricevuto almeno una precedente terapia sistemica per il linfoma trasformato (a meno che la chemioterapia di combinazione non sia appropriata);
• Lisi tumorale a basso rischio Trasformazione di Richter (RT): CLL precedentemente trattata e trasformazione di Richter comprovata da biopsia con istologia DLBCL dopo aver ricevuto almeno un regime per RT;
• Soggetti con mieloma multiplo (MM) recidivante o refrattario che hanno ricevuto un inibitore del proteasoma (PI), un farmaco immunomodulatore (IMiD) e un anti-CD38 e non hanno opzioni di trattamento disponibili note per fornire benefici clinici;
• Soggetti con leucemia prolinfocitica a cellule T (T-PLL) a basso rischio di lisi tumorale che hanno ricevuto una terapia per questo e sono recidivati ​​o refrattari;

Gruppo 1d

• LLA recidivante o refrattaria con desametasone run-in [5 giorni, desametasone 10 mg/m2 (BID diviso)];
• Oppure r/r LLA in remissione ma con MRD rilevabile (MRD +) mediante qualsiasi metodo di rilevamento secondo gli standard di pratica dell'istituto;
• La chemio IT (per SOC istituzionale) è consentita prima della somministrazione di LP-118 C1D1 e quindi in concomitanza con il trattamento se nel migliore interesse del soggetto;
• Soggetti con LLA recidivata o refrattaria con fenotipo a cellule B che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici (come chemioterapia multiagente e/o inibitori della tirosin-chinasi inclusi bosutinib, dasatinib, imatinib, nilotinib o ponatinib) e hanno fallito o sono attualmente non idonei/ intolleranti alla terapia target basata su CD19 (ad es. Blinatumomab); Soggetti con LLA recidivata o refrattaria con fenotipo a cellule T che hanno ricevuto almeno una terapia precedente e hanno fallito.

Gruppo 2

• Soggetti con LLC/SLL con lisi tumorale a rischio intermedio e alto recidivante o refrattario che hanno ricevuto almeno due terapie precedenti;
• I soggetti con NHL con lisi tumorale a rischio intermedio e alto recidivante o refrattario (istologie NHL [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] devono essere inclusi secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità [OMS] del 2016), devono avere una diagnosi istologicamente documentata di un linfoma non Hodgkin come definito nello schema di classificazione dell'OMS. - I soggetti hanno ricevuto almeno 2 terapie precedenti e non hanno terapie disponibili note per fornire benefici clinici; Per i soggetti con NHL indolente (Grade 1~3a FL, MZL) che hanno ricevuto due precedenti terapie sistemiche e sono ricaduti o progrediti secondo Lugano 2014;
• Soggetti con lisi tumorale a rischio intermedio e alto trasformato follicolare, MZL, WM (a linfoma a grandi cellule o aggressivo) che devono aver ricevuto almeno una precedente terapia sistemica per il linfoma trasformato (a meno che la chemioterapia di combinazione non sia appropriata);
• Lisi tumorale a rischio intermedio e alto Trasformazione di Richter (RT): CLL precedentemente trattata e trasformazione di Richter comprovata da biopsia con istologia DLBCL dopo aver ricevuto almeno un regime per RT;
• Soggetti con leucemia prolinfocitica a cellule T (T-PLL) a rischio intermedio e ad alto rischio di lisi tumorale che hanno ricevuto una terapia per questo e sono recidivati ​​o refrattari;
• Solo per i soggetti con LLA del gruppo 1d, conta leucocitaria (WBC) ≤ 25 × 109 cellule/L al momento dell'arruolamento (i glucocorticoidi o l'idrossiurea sono consentiti per controllare la conta leucocitaria prima e durante la terapia).
• Funzione cardiaca adeguata definita come frazione di accorciamento ≥ 40% mediante ecocardiogramma 2D senza Doppler.

• Il soggetto deve avere midollo osseo (indipendente dal supporto del fattore di crescita), coagulazione, funzionalità renale ed epatica adeguate, secondo gli intervalli di riferimento del laboratorio allo screening come segue:

  • Criteri del midollo osseo: Gruppo 1 (r/r lisi tumorale a basso rischio CLL/SLL (ALC < 25 x 109 cellule/L e tutti i linfonodi < 5 cm), NHL, RT, MM, T-PLL):

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/L (fatta eccezione per i soggetti con ANC<1 x 109/L e midollo osseo fortemente infiltrato con malattia di base)
    2. Piastrine ≥ 50 x 109/L il giorno dello screening (la conta piastrinica all'ingresso deve essere indipendente dalla trasfusione con 14 giorni di screening);
  • Criteri di emostasi: tempo di tromboplastina parziale attivata (APPT) e tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN);
  • Criteri di funzionalità renale: creatinina sierica ≤ ULN (per intervallo di riferimento dell'istituzione locale) o clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 60 mL/min utilizzando CrCl 24 ore OPPURE formula di Cockcroft-Gault utilizzando il peso corporeo effettivo.
  • Criteri di funzionalità epatica: Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubina ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina > 1,5 × ULN, per discussione tra lo sperimentatore e il monitor medico).

Criteri di esclusione:

Un soggetto non sarà idoneo alla partecipazione allo studio se soddisfa uno dei seguenti criteri.

• Soggetti sottoposti a terapia di trapianto autologo/allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) entro 60 giorni dalla prima dose di LP-118, o soggetti in terapia immunosoppressiva post-HSCT al momento dello screening, o attualmente con trapianto clinicamente significativo malattia dell'ospite (GVHD) secondo il medico curante (i soggetti in recidiva dopo trapianto allogenico devono interrompere il trattamento con agenti immunosoppressori sistemici per almeno 4 settimane. È consentito l'uso di steroidi topici e/o fino a 20 mg/die di prednisone o steroidi sistemici equivalenti per la GVHD in corso).

• Il soggetto ha una storia di altri tumori maligni negli ultimi 12 mesi che sono attivi e potrebbero comportare rischi concorrenti. Questi casi devono essere discussi con il Medical Monitor con l'eccezione di seguito

  • Soggetto con carcinoma mammario o carcinoma prostatico in terapia endocrina con malattia stabile;
  • Prosecuzione della terapia di mantenimento in pazienti con tumore maligno adeguatamente trattato;
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina;
  • Carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle;
  • Precedente tumore maligno confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo.
  • Cancro con sopravvivenza prevista di 2 anni o più o che non confonderà la valutazione del trattamento con LP-118

• Il soggetto ha ricevuto una delle seguenti terapie entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose di LP-118 o non si è ripreso a eventi avversi clinicamente significativi di grado ≤ 2 della terapia precedente (esclusa la neuropatia) :

  • Qualsiasi terapia antineoplastica inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale, la radioterapia, la terapia biologica o immunoterapica, gli agenti mirati a piccole molecole, ecc. (sono consentite la terapia con corticosteroidi <20 mg/die di prednisone equivalente e la terapia di citoriduzione con idrossiurea secondo le linee guida istituzionali per il trattamento dei sintomi associati alla malattia) ;

    • Per i soggetti con MF che escono dagli antagonisti JAK2, consentire il washout per 2 giorni poiché questi soggetti progrediscono rapidamente dopo l'interruzione del trattamento e rimangono idonei (gli steroidi possono essere somministrati durante questi due giorni per consentire il controllo della malattia).
    • I soggetti che necessitano di citoriduzione immediata devono essere esclusi.
  • Qualsiasi terapia sperimentale.
  • Vaccini vivi

• Il soggetto ha ricevuto i seguenti farmaci, terapie o prodotti naturali entro 7 giorni prima della prima dose di LP-118:

  • Citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) forti inibitori (itraconazolo, ecc.) o induttori (fenitoina, rifampicina, ecc.);
  • Inibitori della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).
  • È richiesto un periodo di interruzione di 28 giorni per i soggetti che hanno avuto un precedente trattamento CAR-T se non vi è evidenza di sindrome da rilascio di citochine (CRS) o altri eventi avversi correlati al trattamento CAR-T, previa discussione con il Medical Monitor.
• Il soggetto ha un prolungamento al basale dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) ≥ 480 ms (calcolato secondo la formula di Fridericia [QTcF = QT/RR(1/3)]), uno stato di disabilità cardiovascolare di Classe New York Heart Association ≥ 2 o associato ad altre anomalie significative dell'ECG di screening o del cardiogramma ultrasonico, secondo il giudizio dello sperimentatore.
• - Il soggetto ha una storia significativa di sindrome congenita del QT lungo o torsioni di punta, aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la prima dose di LP-118.

• Il soggetto mostra evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a:

  • Infezione sistemica attiva incontrollata (batterica, fungina, virale);
  • Noto scarsamente controllato del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite B o C attiva (epatite B attiva definita come HBsAg positivo o HBcAb positivo con carico rilevabile di HBV DNA; epatite C attiva definita come anticorpo HCV positivo con HCV RNA positivo);
  • Febbre inspiegabile> 38,5 ° C entro 7 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio (a discrezione dello Sperimentatore, se la febbre è considerata attribuita alla neoplasia del soggetto o può essere arruolata un'infezione spiegata).
• Soggetti con coinvolgimento noto e attivo del sistema nervoso centrale (SNC) allo Screening.