Estudio de administración oral de LP-118 en pacientes con LLC, SLL, MDS, MDS/MPN, AML, CMML-2, MPN-BP, ALL, MF, NHL, RT, MM o T-PLL en recaída o refractarios.

Criterios de inclusión:

• Sujetos masculinos o femeninos, ≥ 18 años de edad en el momento de la selección con la siguiente excepción que se describe a continuación:

  o Para sujetos de LLA de células T y células B con edades entre 13 y 18 años, su peso corporal debe ser ≥ 40 kg (solo para la Fase 1b).

• El sujeto elegible debe tener una neoplasia maligna hematológica avanzada que incluya:

Grupo 1:

Grupo 1a

- Sujetos con CLL/SLL con lisis tumoral de bajo riesgo refractario o en recaída (ALC < 25 x 109 /células/L y todos los ganglios linfáticos < 5 cm) que han progresado lentamente con inhibidores irreversibles de BTK mientras estaban en tratamiento con estos agentes, y recibieron al menos dos terapias previas;

Grupo 1b

• Diagnóstico morfológicamente confirmado de MF de acuerdo con los criterios revisados ​​de la OMS de 2016, que es recidivante, intolerante y/o refractario y que, en opinión del investigador, los sujetos que no tienen terapias disponibles que se sabe que brindan beneficios clínicos;

• Diagnóstico morfológicamente confirmado de MDS/MPN, excluyendo la leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), de acuerdo con los criterios revisados ​​de la OMS de 2016, que es recidivante y/o refractario y que, en opinión del investigador, los sujetos que no tienen terapias disponibles que se sabe que pueden proporcionar beneficios clínicos;

  • leucemia mielomonocítica crónica (CMML) con <9% de blastos;
  • O leucemia mieloide crónica atípica (aCML) con Hgb > 10 g/dl, recuento de glóbulos blancos < 50 x 109 células/l, <10 % de células circulantes inmaduras;
  • O MDS/MPN con sideroblastos en anillo y trombocitosis (MDS/MPN-RS-T) con Hgb > 10g/dL;
  • O neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa, inclasificable (MDS/MPN-UC)
• CMML-2 con 10-19 % de blastos según la definición de los criterios revisados ​​de la OMS de 2016 que es recidivante y/o refractario al tratamiento previo con HMA;
• NMP-BP recidivante y/o refractario según la definición de los criterios revisados ​​de la OMS de 2016 que es NMP transformada con >20 % de blastos mieloides en la sangre periférica o la médula ósea, en opinión del investigador, sujetos que no tienen terapias disponibles que se sabe que proporcionan beneficios;
• Sujetos con SMD con anemia refractaria con exceso de blastos (MDS-EB; subtipo MDS-EB-1 o MDS-EB-2) según lo definido por los criterios revisados ​​de la OMS de 2016 y/o SMD con riesgo alto o muy alto (puntuación de riesgo > 4,5 ) según el Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R, consulte el Apéndice 11; Sección 15.13) que no tienen terapias disponibles que se sabe que brindan un beneficio clínico;
• Sujetos con LMA recidivante o refractaria (incluida la LMA de novo, la LMA secundaria que evoluciona de SMD o NMP u otro trastorno hematológico anterior, y la LMA relacionada con el tratamiento) según la definición de los criterios revisados ​​de la OMS de 2016, sujetos que no tienen tratamientos disponibles que se sabe que proporcionan beneficios clínicos; Se permiten sujetos con tratamiento previo con inhibidores de BCL-2. El WBC debe ser ≤ 25 × 109 células/L al momento de iniciar la terapia de investigación (se permite que la hidroxiurea controle el WBC antes y durante la terapia).

Grupo 1c

• LNH con lisis tumoral de bajo riesgo recidivante o refractario (las histologías de LNH [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] deben incluirse según los criterios de la Organización Mundial de la Salud [OMS] de 2016), deben tener histológicamente diagnóstico documentado de un linfoma no Hodgkin como se define en el esquema de clasificación de la OMS. Los sujetos han recibido al menos 2 terapias anteriores y no tienen terapias disponibles que se sepa que brinden un beneficio clínico; Para sujetos con LNH indolente (Grado 1~3a FL, MZL) que han recibido dos terapias sistémicas previas y han recaído o progresado según 2014 Lugano;
• Sujetos de bajo riesgo de lisis tumoral transformada folicular, MZL, WM (a células grandes o linfoma agresivo) que deben haber recibido al menos una terapia sistémica previa para el linfoma transformado (a menos que la quimioterapia combinada no sea apropiada);
• Transformación de Richter (RT) de lisis tumoral de bajo riesgo: CLL previamente tratada y transformación de Richter comprobada por biopsia con histología de DLBCL después de recibir al menos un régimen para RT;
• Sujetos con mieloma múltiple (MM) en recaída o refractario que han recibido un inhibidor del proteasoma (PI), un fármaco inmunomodulador (IMiD) y un anti-CD38 y no tienen opciones de tratamiento disponibles que se sabe que brindan un beneficio clínico;
• Sujetos con leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL) de lisis tumoral de bajo riesgo que han recibido una terapia para esto y tienen recaída o son refractarios;

Grupo 1d

• LLA recidivante o refractaria con dexametasona de preinclusión [5 días, dexametasona 10 mg/m2 (dividida dos veces al día)];
• O r/r LLA en remisión pero con MRD detectable (MRD +) por cualquier método de detección según el estándar de práctica de la institución;
• La quimioterapia IT (según el SOC institucional) está permitida antes de la dosificación de LP-118 C1D1, y luego concomitantemente con el tratamiento si es lo mejor para el sujeto;
• Sujetos con LLA refractaria o en recaída con fenotipo de células B que hayan recibido al menos dos regímenes terapéuticos previos (como quimioterapia multifarmacológica y/o inhibidores de la tirosina cinasa, incluidos bosutinib, dasatinib, imatinib, nilotinib o ponatinib) y hayan fracasado o actualmente no sean elegibles/ intolerante a la terapia diana basada en CD19 (p. blinatumomab); Sujetos con LLA refractaria o en recaída con fenotipo de células T que recibieron al menos una terapia previa y fracasaron.

Grupo 2

• Sujetos con CLL/SLL con lisis tumoral de riesgo intermedio y alto en recaída o refractarios que hayan recibido al menos dos terapias previas;
• LNH con lisis tumoral de riesgo intermedio y alto recidivante o refractario (las histologías de LNH [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] deben incluirse según los criterios de la Organización Mundial de la Salud [OMS] de 2016), deben tienen diagnóstico histológicamente documentado de un linfoma no Hodgkin como se define en el esquema de clasificación de la OMS. Los sujetos han recibido al menos 2 terapias anteriores y no tienen terapias disponibles que se sepa que brinden un beneficio clínico; Para sujetos con LNH indolente (Grado 1~3a FL, MZL) que han recibido dos terapias sistémicas previas y han recaído o progresado según 2014 Lugano;
• Sujetos de riesgo intermedio y alto de lisis tumoral transformada folicular, MZL, WM (a células grandes o linfoma agresivo) que deben haber recibido al menos una terapia sistémica previa para el linfoma transformado (a menos que la quimioterapia combinada no sea apropiada);
• Transformación de Richter (RT) de lisis tumoral de riesgo intermedio y alto: CLL previamente tratada y transformación de Richter comprobada por biopsia con histología de DLBCL después de recibir al menos un régimen para RT;
• Sujetos con leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL) de lisis tumoral de riesgo intermedio y alto que han recibido una terapia para esto y tienen una recaída o son refractarios;
• Solo para sujetos con LLA del Grupo 1d, recuento de glóbulos blancos (WBC) ≤ 25 × 109 células/L en el momento de la inscripción (se permiten glucocorticoides o hidroxiurea para controlar el recuento de WBC antes y durante la terapia).
• Función cardíaca adecuada definida como fracción de acortamiento ≥ 40% por ecocardiograma 2D sin Doppler.

• El sujeto debe tener una médula ósea adecuada (independientemente del soporte del factor de crecimiento), coagulación, función renal y hepática, según los rangos de referencia de laboratorio en la selección de la siguiente manera:

  • Criterios de médula ósea: Grupo 1 (r/r CLL/SLL de lisis tumoral de bajo riesgo (ALC < 25 x 109 células/L y todos los ganglios linfáticos < 5 cm), NHL, RT, MM, T-PLL):

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 x 109/L (una excepción son los sujetos con un ANC <1 x 109/L y médula ósea fuertemente infiltrada con una enfermedad subyacente)
    2. Plaquetas ≥ 50 x 109/L el día de la selección (el recuento de plaquetas de entrada debe ser independiente de la transfusión con 14 días de selección);
  • Criterios de hemostasia: tiempo de tromboplastina parcial activada (APPT) y tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × el límite superior normal (ULN);
  • Criterios de función renal: Creatinina sérica ≤ LSN (por rango de referencia de la institución local) o Aclaramiento de creatinina calculado (Cr Cl) ≥ 60 mL/min usando CrCl de 24 horas O por la fórmula de Cockcroft-Gault usando el peso corporal real.
  • Criterios de función hepática: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × LSN; bilirrubina ≤ 1,5 × ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener una bilirrubina > 1,5 × ULN, según lo discutido entre el investigador y el monitor médico).

Criterio de exclusión:

Un sujeto no será elegible para participar en el estudio si cumple con alguno de los siguientes criterios.

• Sujetos que se hayan sometido a terapia de trasplante autólogo/alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) dentro de los 60 días posteriores a la primera dosis de LP-118, o sujetos en terapia inmunosupresora posterior a HSCT en el momento de la selección, o actualmente con injerto contra- enfermedad del huésped (GVHD) según el médico tratante (los sujetos en recaída después de un trasplante alogénico deben estar fuera del tratamiento con agentes inmunosupresores sistémicos durante al menos 4 semanas. Se permite el uso de esteroides tópicos y/o hasta 20 mg/día de prednisona o esteroides sistémicos equivalentes para la EICH en curso).

• El sujeto tiene antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 12 meses que están activas y podrían resultar en riesgos competitivos. Estos casos se discutirán con el Monitor Médico con la excepción a continuación.

  • Sujeto con cáncer de mama o cáncer de próstata en terapia endocrina con enfermedad estable;
  • Continuación de la terapia de mantenimiento en pacientes con malignidad adecuadamente tratada;
  • Carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado;
  • carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas localizado de la piel;
  • Neoplasia maligna previa confinada y extirpada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa.
  • Cáncer con supervivencia esperada de 2 años o más o que no confundirá la evaluación del tratamiento con LP-118

• El sujeto ha recibido cualquiera de las siguientes terapias dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de LP-118, o no se ha recuperado a EA clínicamente significativos de ≤ Grado 2 de la terapia anterior (excluyendo neuropatía) :

  • Cualquier terapia antineoplásica, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal, la radioterapia, la terapia biológica o la inmunoterapia, los agentes de molécula pequeña dirigidos, etc. (se permite la terapia con corticosteroides < 20 mg/día de equivalente de prednisona y la terapia de citorreducción con hidroxiurea de acuerdo con las pautas institucionales para tratar los síntomas asociados con la enfermedad) ;

    • Para los sujetos con MF que dejan de tomar antagonistas de JAK2, permita un lavado durante 2 días, ya que estos sujetos progresan rápidamente después de la interrupción del tratamiento y siguen siendo elegibles (se pueden administrar esteroides durante estos dos días para permitir el control de la enfermedad).
    • Deben excluirse los sujetos que necesiten citorreducción inmediata.
  • Cualquier terapia en investigación.
  • vacunas vivas

• El sujeto ha recibido los siguientes medicamentos, terapias o productos naturales dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de LP-118:

  • Citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) inhibidores fuertes (itraconazol, etc.) o inductores (fenitoína, rifampicina, etc.);
  • Inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP).
  • Se requiere un período de lavado de 28 días para los sujetos que hayan recibido un tratamiento previo con CAR-T si no hay evidencia de síndrome de liberación de citoquinas (CRS) u otros eventos adversos relacionados con el tratamiento con CAR-T, según lo discutido con el Monitor Médico.
• El sujeto tiene una prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTcF) ≥ 480 ms (calculado según la fórmula de Fridericia [QTcF = QT/RR(1/3)]), un estado de discapacidad cardiovascular de New York Heart Association Class ≥ 2 u otras anomalías asociadas significativas en el ECG de detección o en el cardiograma ultrasónico, según el criterio del investigador.
• El sujeto tiene antecedentes significativos de síndrome de QT largo congénito o Torsades de Pointes, arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la primera dosis de LP-118.

• El sujeto muestra evidencia de otra(s) condición(es) no controlada(s) clínicamente significativa(s) que incluye(n), entre otras:

  • Infección sistémica activa no controlada (bacteriana, fúngica, viral);
  • Mal control conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis B o C (hepatitis B activa definida como HBsAg positivo o HBcAb positivo con carga detectable de ADN del VHB; hepatitis C activa definida como anticuerpo VHC positivo con ARN del VHC positivo);
  • Fiebre inexplicable > 38,5 °C en los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio (a criterio del investigador, si se considera que la fiebre se atribuye a la neoplasia maligna del sujeto o se puede inscribir una infección explicada).
• Sujetos con compromiso conocido y activo del sistema nervioso central (SNC) en la selección.