在复发性或难治性 CLL、SLL、MDS、MDS/MPN、AML、CMML-2、MPN-BP、ALL、MF、NHL、RT、MM 或 T-PLL 患者中口服 LP-118 的研究。

纳入标准：

• 筛选时年满 18 岁的男性或女性受试者，以下情况除外：

  o 对于年龄在 13 - 18 岁之间的 T 细胞和 B 细胞 ALL 受试者，他们的体重应≥ 40 kg（仅适用于 1b 期）。

• 符合条件的受试者必须患有晚期血液系统恶性肿瘤，包括：

第 1 组：

第 1a 组

-复发或难治性低风险肿瘤溶解 CLL/SLL 受试者（ALC < 25 x 109 /细胞/L 和所有淋巴结 < 5 cm），在使用这些药物治疗时，不可逆 BTK 抑制剂进展缓慢，并且至少接受了两种治疗既往疗法；

第 1b 组

• 根据 WHO 2016 年修订标准经形态学确诊的 MF，即复发、不耐受和/或难治性，并且研究者认为受试者没有已知可提供临床益处的可用疗法；

• 根据 WHO 2016 年修订标准，经形态学确诊的 MDS/MPN，不包括幼年型粒单核细胞白血病 (JMML)，是复发的和/或难治性的，并且研​​究者认为受试者没有已知的可用疗法可提供临床益处；

  • 原始细胞 <9% 的慢性粒单核细胞白血病 (CMML)；
  • 或 Hgb > 10g/dL、WBC 计数 < 50 x 109 细胞/L、<10% 未成熟循环细胞的非典型慢性粒细胞白血病 (aCML)；
  • 或伴有环状铁粒幼细胞和血小板增多的 MDS/MPN (MDS/MPN-RS-T)，Hgb > 10g/dL；
  • 或骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤，无法分类 (MDS/MPN-UC)
• CMML-2，根据 WHO 2016 年修订标准定义，原始细胞为 10-19%，且对既往 HMA 治疗复发和/或难治；
• 根据研究者的意见，WHO 2016 年修订标准定义的复发和/或难治性 MPN-BP 转化为外周血或骨髓中具有 >20% 成髓细胞的 MPN，受试者没有已知的可提供临床治疗的受试者好处;
• 根据 WHO 2016 年修订标准和/或具有高风险或极高风险（风险评分 > 4.5）定义的 MDS 伴有难治性贫血伴原始细胞过多（MDS-EB；亚型 MDS-EB-1 或 MDS-EB-2）的 MDS 受试者) 根据修订后的国际预后评分系统（IPSS-R，请参阅附录 11；第 15.13 节）没有已知可提供临床益处的可用疗法；
• 世界卫生组织 2016 年修订标准定义的复发或难治性 AML 受试者（包括原发性 AML、从 MDS 或 MPN 或其他先前的血液病发展而来的继发性 AML，以及与治疗相关的 AML），以及没有已知可提供临床益处的可用疗法的受试者；允许接受过 BCL-2 抑制剂治疗的受试者。 在开始研究性治疗时 WBC 需要≤ 25 × 109 个细胞/L（允许在治疗前和治疗期间使用羟基脲控制 WBC）。

1c组

• 复发或难治性低风险肿瘤溶解 NHL（NHL 组织学 [MZL、FL、WM、DLBCL、ATLL、PTCL、AITL、ALCL、MCL] 将根据 2016 年世界卫生组织 [WHO] 标准纳入）受试者，必须具有组织学WHO 分类方案中定义的非霍奇金淋巴瘤的记录诊断。 受试者已接受过至少 2 种既往疗法，并且没有已知可提供临床益处的可用疗法；根据 2014 卢加诺，对于既往接受过两次全身治疗并且复发或进展的惰性 NHL（1~3a 级 FL，MZL）受试者；
• 低风险肿瘤溶解转化的滤泡性、MZL、WM（至大细胞或侵袭性淋巴瘤）受试者，必须接受过至少一种针对转化性淋巴瘤的先前全身治疗（除非联合化疗不合适）；
• 低风险肿瘤溶解 Richter 转化 (RT)：在接受至少一种 RT 方案后，先前治疗过的 CLL 和经活检证实具有 DLBCL 组织学的 Richter 转化；
• 已接受蛋白酶体抑制剂 (PI)、免疫调节药物 (IMiD) 和抗 CD38 且没有已知可提供临床益处的治疗选择的复发或难治性多发性骨髓瘤 (MM) 受试者；
• 低风险肿瘤溶解性 T 细胞幼淋巴细胞白血病 (T-PLL) 接受过一种治疗且复发或难治的受试者；

第 1d 组

• 复发或难治性 ALL 使用地塞米松磨合期 [5 天，地塞米松 10mg/m2（分次 BID）]；
• 或者 r/r ALL 处于缓解状态，但根据机构实践标准，通过任何检测方法可检测到 MRD (MRD +)；
• 允许在 LP-118 C1D1 给药之前进行 IT 化疗（根据机构 SOC），然后如果符合受试者的最佳利益则同时进行治疗；
• 接受过至少两种既往治疗方案（例如多药化疗和/或酪氨酸激酶抑制剂，包括博舒替尼、达沙替尼、伊马替尼、尼罗替尼或普纳替尼）并且失败或目前不符合条件的具有 B 细胞表型的复发或难治性 ALL 受试者/对基于 CD19 的靶向治疗不耐受（例如 博纳吐单抗）；具有 T 细胞表型的复发或难治性 ALL 受试者，他们至少接受过一次既往治疗但失败了。

第 2 组

• 接受过至少两种既往治疗的复发或难治性中度和高风险肿瘤溶解 CLL/SLL 受试者；
• 复发或难治性中度和高风险肿瘤溶解 NHL（NHL 组织学 [MZL、FL、WM、DLBCL、ATLL、PTCL、AITL、ALCL、MCL] 将根据 2016 年世界卫生组织 [WHO] 标准纳入）受试者，必须根据 WHO 分类方案的定义，经组织学诊断为非霍奇金淋巴瘤。 受试者已接受过至少 2 种既往疗法，并且没有已知可提供临床益处的可用疗法；根据 2014 卢加诺，对于既往接受过两次全身治疗并且复发或进展的惰性 NHL（1~3a 级 FL，MZL）受试者；
• 中度和高风险肿瘤溶解转化的滤泡性、MZL、WM（至大细胞或侵袭性淋巴瘤）受试者，他们必须至少接受过一次针对转化性淋巴瘤的既往全身治疗（除非联合化疗不合适）；
• 中度和高风险肿瘤溶解 Richter 转化 (RT)：在接受至少一种 RT 方案后，先前治疗过的 CLL 和经活检证实具有 DLBCL 组织学的 Richter 转化；
• 中度和高风险肿瘤溶解性T细胞幼淋巴细胞白血病（T-PLL）接受过一种治疗且复发或难治的受试者；
• 仅限第 1d 组 ALL 受试者，入组时白细胞 (WBC) 计数 ≤ 25 × 109 个细胞/L（允许在治疗前和治疗期间使用糖皮质激素或羟基脲控制 WBC 计数）。
• 无多普勒的 2D 超声心动图将心功能良好定义为 ≥ 40% 的缩短分数。

• 受试者必须有足够的骨髓（独立于生长因子支持）、凝血功能、肾功能和肝功能，根据筛选时的实验室参考范围如下：

  • 骨髓标准：第 1 组（r/r 低风险肿瘤溶解 CLL/SLL（ALC < 25 x 109 细胞/L 和所有淋巴结 < 5 cm）、NHL、RT、MM、T-PLL：

    1. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1 x 109/L（ANC<1 x 109/L 且骨髓严重浸润并患有潜在疾病的受试者除外）
    2. 筛查当天血小板 ≥ 50 x 109/L（进入血小板计数必须独立于输血，筛查 14 天）；
  • 止血标准：活化部分凝血活酶时间（APPT）和凝血酶原时间（PT）≤1.5×正常值上限（ULN）；
  • 肾功能标准：血清肌酐 ≤ ULN（根据当地机构参考范围）或使用 24 小时 CrCl 计算的肌酐清除率 (Cr Cl) ≥ 60 mL/min 或使用实际体重通过 Cockcroft-Gault 公式计算。
  • 肝功能标准：天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤3.0×ULN；胆红素 ≤ 1.5 × ULN（根据研究者和医疗监督员之间的讨论，患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的胆红素可能 > 1.5 × ULN）。

排除标准：

如果受试者符合以下任何标准，则受试者将没有资格参加研究。

• 在首次给予 LP-118 后 60 天内接受过自体/同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 治疗的受试者，或在筛选时接受 HSCT 后免疫抑制治疗的受试者，或目前具有临床意义的移植物抗-根据治疗医师的宿主疾病 (GVHD)（同种异体移植后复发的受试者必须停止全身免疫抑制剂治疗至少 4 周。 允许使用局部类固醇和/或高达 20 mg/天的泼尼松或等效的全身性类固醇治疗正在进行的 GVHD）。

• 受试者在过去 12 个月内有其他活跃的恶性肿瘤病史，可能导致竞争风险。 这些情况应与医疗监督员讨论，但以下例外情况

  • 接受内分泌治疗且疾病稳定的乳腺癌或前列腺癌受试者；
  • 对充分治疗的恶性肿瘤患者继续维持治疗；
  • 充分治疗子宫颈原位癌；
  • 皮肤基底细胞癌或皮肤局部鳞状细胞癌；
  • 以前的恶性肿瘤局限于手术切除（或用其他方式治疗）以达到治愈目的。
  • 预期存活 2 年或更长时间或不会混淆 LP-118 治疗评估的癌症

• 受试者在首次服用 LP-118 之前的 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过以下任何治疗，或尚未恢复至≤先前治疗的 2 级临床显着 AE（不包括神经病变） :

  • 任何抗肿瘤治疗，包括化学疗法、激素疗法、放射疗法、生物疗法或免疫疗法、靶向小分子药物等（允许皮质类固醇疗法 < 20 毫克/天泼尼松当量和根据机构指南治疗疾病相关症状的羟基脲细胞减灭疗法） ;

    • 对于停用 JAK2 拮抗剂的 MF 受试者，允许洗脱 2 天，因为这些受试者在治疗停止后进展迅速并保持合格（在这两天内可能会给予类固醇以控制疾病）。
    • 应排除需要立即进行细胞减灭术的受试者。
  • 任何研究性治疗。
  • 活疫苗

• 受试者在首次服用 LP-118 之前的 7 天内接受过以下药物、疗法或天然产品：

  • 细胞色素 P450，家族 3，亚家族 A (CYP3A) 强抑制剂（伊曲康唑等）或诱导剂（苯妥英钠、利福平等）；
  • P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌抗性蛋白 (BCRP) 的抑制剂。
  • 如果没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或其他与 CAR-T 治疗相关的不良事件的证据，根据与医疗监测员的讨论，对于先前接受过 CAR-T 治疗的受试者，需要 28 天的清除期。
• 受试者的基线心率校正 QT (QTcF) 间隔延长 ≥ 480 ms（根据 Fridericia 公式 [QTcF = QT/RR(1/3)] 计算），纽约心脏协会心血管残疾状态等级 ≥ 2根据研究者的判断，或相关的其他重要筛查心电图或超声心动图异常。
• 在首次服用 LP-118 之前的 6 个月内，受试者有明显的先天性长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速、不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风或颅内出血的病史。

• 受试者表现出其他具有临床意义的不受控制的情况的证据，包括但不限于：

  • 不受控制的活动性全身感染（细菌、真菌、病毒）；
  • 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或活动性乙型或丙型肝炎感染控制不佳（活动性乙型肝炎定义为 HBsAg 阳性，或 HBcAb 阳性且可检测到 HBV DNA 载量；活动性丙型肝炎定义为 HCV 抗体阳性且 HCV RNA 阳性）；
  • 研究药物首次给药前 7 天内不明原因的发烧 > 38.5°C（由研究者决定，如果发烧被认为归因于受试者的恶性肿瘤，或者可以登记解释的感染）。
• 在筛选时已知和活跃的中枢神经系统 (CNS) 受累的受试者。