Studie av oral administrering av LP-118 hos pasienter med residiverende eller refraktær KLL, SLL, MDS, MDS/MPN, AML, CMML-2, MPN-BP, ALL, MF, NHL, RT, MM eller T-PLL.

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner, ≥ 18 år på tidspunktet for screening med følgende unntak som skissert nedenfor:

  o For ALLE T-celler og B-celler med alder mellom 13 - 18 år skal kroppsvekten deres være ≥ 40 kg (kun for fase 1b).

• Kvalifisert emne må ha en avansert hematologisk malignitet inkludert:

Gruppe 1:

Gruppe 1a

- Residiverende eller refraktær lavrisiko-tumorlyse CLL/SLL-individer (ALC < 25 x 109 /celler/L og alle lymfeknuter < 5 cm) som har utviklet seg sakte med irreversible BTK-hemmere under behandling med disse midlene, og som har fått minst to tidligere terapier;

Gruppe 1b

• Morfologisk bekreftet diagnose av MF i samsvar med de reviderte kriteriene fra WHO 2016, som er residiverende, intolerant og/eller refraktær og at, etter etterforskerens oppfatning, forsøkspersoner som ikke har tilgjengelige terapier som er kjent for å gi kliniske fordeler;

• Morfologisk bekreftet diagnose av MDS/MPN, unntatt juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML), i samsvar med WHO 2016 reviderte kriterier, som er residiverende og/eller refraktær, og som, etter etterforskerens mening, forsøkspersoner som ikke har tilgjengelige terapier kjent for å gi kliniske fordeler;

  • Kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) med <9 % blaster;
  • Eller atypisk kronisk myeloid leukemi (aCML) med Hgb > 10g/dL, WBC-antall < 50 x 109 celler/L, <10 % umodne sirkulerende celler;
  • Eller MDS/MPN med ringsideroblaster og trombocytose (MDS/MPN-RS-T) med Hgb > 10g/dL;
  • Eller myelodysplastisk/myeloproliferativ neoplasma, uklassifiserbar (MDS/MPN-UC)
• CMML-2 med 10-19 % blaster som definert av WHO 2016 reviderte kriterier som er tilbakefall og/eller refraktær overfor tidligere HMA-behandling;
• Residiverende og/eller refraktær MPN-BP som definert av WHO 2016 reviderte kriterier som er transformert MPN med >20 % myeloide blaster i det perifere blodet eller benmargen, etter etterforskerens oppfatning, forsøkspersoner som ikke har tilgjengelige terapier kjent for å gi klinisk fordeler;
• MDS-pasienter med refraktær anemi med overskytende blaster (MDS-EB; subtype MDS-EB-1 eller MDS-EB-2) som definert av WHO 2016 reviderte kriterier og/eller MDS med høy eller svært høy risiko (risikoscore > 4,5 ) i henhold til Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R, se vedlegg 11; avsnitt 15.13) som ikke har noen tilgjengelige terapier som er kjent for å gi kliniske fordeler;
• Residiverende eller refraktære AML-individer (inkludert de novo AML, sekundær AML som utvikler seg fra MDS eller MPN eller annen forutgående hematologisk lidelse, og terapirelatert AML) som definert av WHO 2016 reviderte kriterier, individer som ikke har tilgjengelige terapier kjent for å gi kliniske fordeler; personer med tidligere BCL-2-hemmerbehandling er tillatt. WBC må være ≤ 25 × 109 celler/L på tidspunktet for oppstart av undersøkelsesterapi (hydroksyurea tillates å kontrollere WBC før og under behandlingen).

Gruppe 1c

• Residiverende eller refraktær lavrisiko-tumorlyse NHL (NHL histologier [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] skal inkluderes i henhold til 2016 Verdens helseorganisasjons [WHO]-kriterier), må ha histologisk dokumentert diagnose av et non-Hodgkin lymfom som definert i WHOs klassifiseringsskjema. Pasienter har mottatt minst 2 tidligere terapier og har ingen tilgjengelige terapier kjent for å gi klinisk fordel; For personer med indolent NHL (grad 1~3a FL, MZL) som har mottatt to tidligere systemiske terapier og har fått tilbakefall eller progresjon i henhold til Lugano 2014;
• Lavrisiko tumorlyse transformerte follikulære, MZL, WM (til storcellet eller aggressivt lymfom) individer som må ha mottatt minst én tidligere systemisk terapi for det transformerte lymfomet (med mindre kombinasjonskjemoterapi ikke er hensiktsmessig);
• Lavrisiko tumorlysis Richter-transformasjon (RT): tidligere behandlet CLL og biopsi-bevist Richter-transformasjon med DLBCL-histologi etter å ha mottatt minst ett regime for RT;
• Residiverende eller refraktære multippelt myelom (MM)-individer som har mottatt en proteasomhemmer (PI), et immunmodulerende medikament (IMiD) og et anti-CD38 og har ingen tilgjengelige behandlingsalternativer som er kjent for å gi kliniske fordeler;
• Lavrisiko tumorlyse T-celle prolymfocytisk leukemi (T-PLL) personer som har mottatt én behandling for dette og er residiverende eller refraktære;

Gruppe 1d

• Tilbakefall eller refraktær ALL med innkjøring av deksametason [5 dager, deksametason 10 mg/m2 (delt BID)];
• Eller r/r ALL i remisjon, men med detekterbar MRD (MRD +) ved en hvilken som helst deteksjonsmetode per institusjonsstandard praksis;
• IT-kjemoterapi (per institusjonell SOC) er tillatt før LP-118 C1D1-dosering, og deretter samtidig behandling hvis det er til beste for pasienten;
• Tilbakefall eller refraktær ALLE individer med B-celle fenotype som har mottatt minst to tidligere terapeutiske regimer (som multi-agent kjemoterapi og/eller tyrosinkinasehemmere inkludert bosutinib, dasatinib, imatinib, nilotinib eller ponatinib) og mislyktes, eller er for tiden ikke kvalifisert/ intolerant for CD19-basert målterapi (f.eks. Blinatumomab); Tilbakefall eller refraktær ALLE personer med T-celle-fenotype som har mottatt minst én tidligere behandling og mislyktes.

Gruppe 2

• Residiverende eller refraktær intermediær og høyrisiko tumorlyse CLL/SLL-individer som har mottatt minst to tidligere behandlinger;
• Residiverende eller refraktær intermediær og høyrisiko tumorlyse NHL (NHL histologier [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] skal inkluderes i henhold til 2016 Verdens helseorganisasjons [WHO]-kriterier), må har histologisk dokumentert diagnose av et non-Hodgkin lymfom som definert i WHOs klassifiseringsskjema. Pasienter har mottatt minst 2 tidligere terapier og har ingen tilgjengelige terapier kjent for å gi klinisk fordel; For personer med indolent NHL (grad 1~3a FL, MZL) som har mottatt to tidligere systemiske terapier og har fått tilbakefall eller progresjon i henhold til Lugano 2014;
• Intermediær og høyrisiko tumorlyse transformert follikulær, MZL, WM (til storcellet eller aggressiv lymfom) personer som må ha mottatt minst én tidligere systemisk terapi for det transformerte lymfomet (med mindre kombinasjonskjemoterapi ikke er hensiktsmessig);
• Intermediær og høyrisiko tumorlysis Richter-transformasjon (RT): tidligere behandlet CLL og biopsi-bevist Richter-transformasjon med DLBCL-histologi etter å ha mottatt minst ett regime for RT;
• Intermediær og høyrisiko tumorlyse T-celle prolymfocytisk leukemi (T-PLL) personer som har mottatt én terapi for dette og er residiverende eller refraktære;
• Kun for gruppe 1d ALLE forsøkspersoner, antall hvite blodlegemer (WBC) ≤ 25 × 109 celler/L ved registreringstidspunktet (glukokortikoider eller hydroksyurea er tillatt å kontrollere antall hvite blodlegemer før og under behandlingen).
• Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som en forkortende fraksjon på ≥ 40 % ved 2D ekkokardiogram uten doppler.

• Forsøkspersonen må ha tilstrekkelig benmarg (uavhengig av vekstfaktorstøtte), koagulasjon, nyre- og leverfunksjon, i henhold til laboratoriereferanseområder ved screening som følger:

  • Benmargskriterier: Gruppe 1 (r/r lavrisiko tumorlyse CLL/SLL (ALC < 25 x 109 celler/L og alle lymfeknuter < 5 cm), NHL, RT, MM, T-PLL):

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 x 109/L (Et unntak er for forsøkspersoner med ANC <1 x 109/L og beinmarg som er kraftig infiltrert med underliggende sykdom)
    2. Blodplater ≥ 50 x 109/L på screeningsdagen (antall blodplater må være uavhengig av transfusjon med 14 dagers screening);
  • Hemostasekriterier: Aktivert partiell tromboplastintid (APPT) og protrombintid (PT) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN);
  • Nyrefunksjonskriterier: Serumkreatinin ≤ ULN (per lokal institusjons referanseområde) eller beregnet kreatininclearance (Cr Cl) ≥ 60 mL/min ved bruk av 24-timers CrCl ELLER etter Cockcroft-Gault-formel ved bruk av faktisk kroppsvekt.
  • Leverfunksjonskriterier: Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubin ≤ 1,5 × ULN (unntatt personer med Gilberts syndrom, som kan ha bilirubin > 1,5 × ULN, per diskusjon mellom etterforsker og medisinsk monitor).

Ekskluderingskriterier:

Et emne vil ikke være kvalifisert for studiedeltakelse dersom han/hun oppfyller noen av følgende kriterier.

• Personer som har gjennomgått autolog/allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) terapi innen 60 dager etter den første dosen av LP-118, eller forsøkspersoner på immunsuppressiv terapi post-HSCT på tidspunktet for screening, eller for tiden med klinisk signifikant graft versus- vertssykdom (GVHD) i henhold til behandlende lege (Forsøkspersoner i tilbakefall etter allogen transplantasjon må være ute av behandling med systemiske immunsuppressive midler i minst 4 uker. Bruk av topikale steroider og/eller inntil 20 mg/dag prednison eller tilsvarende systemiske steroider for pågående GVHD er tillatt).

• Personen har en historie med andre maligniteter i løpet av de siste 12 månedene som er aktive og kan resultere i konkurrerende risikoer. Disse tilfellene skal diskuteres med Medical Monitor med unntak nedenfor

  • Person med brystkreft eller prostatakreft på endokrin terapi med stabil sykdom;
  • Fortsettelse av vedlikeholdsbehandling hos pasienter med tilstrekkelig behandlet malignitet;
  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen;
  • Basalcellekarsinom i huden eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden;
  • Tidligere malignitet begrenset og kirurgisk reseksjonert (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensikt.
  • Kreft med forventet overlevelse på 2 år eller mer eller som ikke vil forvirre evaluering av LP-118-behandling

• Pasienten har mottatt noen av de følgende terapiene innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av LP-118, eller har ikke kommet seg til ≤ grad 2 klinisk signifikante bivirkninger av forrige terapi (unntatt nevropati) :

  • Enhver antineoplastisk terapi inkludert kjemoterapi, hormonell terapi, strålebehandling, biologisk eller immunterapi, målrettede småmolekylære midler, etc. (kortikosteroidbehandling < 20 mg/dag prednisonekvivalent og hydroxyurea cytoreduksjonsterapi i henhold til institusjonelle retningslinjer for behandling av sykdomsassosierte symptomer er tillatt) ;

    • For MF-individer som forsvinner av JAK2-antagonister, tillat utvasking i 2 dager ettersom disse pasientene utvikler seg raskt etter avsluttet behandling og forblir kvalifiserte (steroider kan gis i løpet av disse to dagene for å tillate sykdomskontroll).
    • Personer som trenger umiddelbar cytoreduksjon bør ekskluderes.
  • Enhver undersøkelsesterapi.
  • Levende vaksiner

• Forsøkspersonen har mottatt følgende medisiner, terapier eller naturprodukter innen 7 dager før den første dosen av LP-118:

  • Cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) sterke hemmere (itrakonazol, etc) eller induktorer (fenytoin, rifampin, etc);
  • Hemmere av P-glykoprotein (P-gp) og brystkreftresistensprotein (BCRP).
  • Det kreves en utvaskingsperiode på 28 dager for forsøkspersoner som har hatt tidligere CAR-T-behandling hvis det ikke er tegn på cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) eller andre uønskede hendelser relatert til CAR-T-behandlingen, per diskusjon med Medical Monitor.
• Personen har baseline-forlengelse av det hjertefrekvenskorrigerte QT-intervallet (QTcF) ≥ 480 ms (beregnet i henhold til Fridericias formel [QTcF = QT/RR(1/3)]) ), en kardiovaskulær funksjonshemmingsstatus for New York Heart Association klasse ≥ 2 eller tilhørende andre signifikante screenings-EKG- eller ultralydkardiogramavvik, etter etterforskerens vurdering.
• Personen har en betydelig historie med medfødt lang QT-syndrom eller Torsades de Pointes, ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før første dose av LP-118.

• Forsøkspersonen viser bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til:

  • Ukontrollert aktiv systemisk infeksjon (bakteriell, sopp, viral);
  • Kjent dårlig kontrollert av humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon (aktiv hepatitt B definert som HBsAg-positiv, eller HBcAb-positiv med påvisbar HBV-DNA-belastning; aktiv hepatitt C definert som HCV-antistoff-positiv med HCV-RNA-positiv);
  • Uforklarlig feber > 38,5°C innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentadministrering (etter etterforskerens skjønn, hvis feberen anses å skyldes pasientens malignitet eller en forklart infeksjon kan bli registrert).
• Personer med kjent og aktiv sentralnervesystem (CNS) involvering ved screening.