Estudo da administração oral de LP-118 em pacientes com CLL recidivante ou refratária, SLL, MDS, MDS/MPN, AML, CMML-2, MPN-BP, ALL, MF, NHL, RT, MM ou T-PLL.

Critério de inclusão:

• Indivíduos do sexo masculino ou feminino, ≥ 18 anos de idade no momento da triagem, com a seguinte exceção, conforme descrito abaixo:

  o Para indivíduos com células T e células B ALL com idade entre 13 e 18 anos, seu peso corporal deve ser ≥ 40 kg (somente para a Fase 1b).

• O indivíduo elegível deve ter uma malignidade hematológica avançada, incluindo:

Grupo 1:

Grupo 1a

- Lise tumoral recidivante ou refratária de baixo risco CLL/SLL indivíduos (ALC < 25 x 109 /células/L e todos os gânglios linfáticos < 5 cm) que progrediram lentamente com inibidores irreversíveis de BTK durante o tratamento com esses agentes e receberam pelo menos dois terapias anteriores;

Grupo 1b

• Diagnóstico morfologicamente confirmado de MF de acordo com os critérios revisados ​​da OMS em 2016, que é recidivante, intolerante e/ou refratário e que, na opinião do investigador, indivíduos que não têm terapias disponíveis conhecidas por fornecer benefícios clínicos;

• Diagnóstico morfologicamente confirmado de MDS/MPN, excluindo leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), de acordo com os critérios revisados ​​da OMS 2016, que é recidivante e/ou refratário e que, na opinião do Investigador, indivíduos que não têm terapias disponíveis conhecidas para fornecer benefícios clínicos;

  • Leucemia mielomonocítica crônica (CMML) com <9% de blastos;
  • Ou leucemia mielóide crônica atípica (aCML) com Hgb > 10g/dL, contagem de leucócitos < 50 x 109 células/L, <10% de células imaturas circulantes;
  • Ou MDS/MPN com sideroblastos em anel e trombocitose (MDS/MPN-RS-T) com Hgb > 10g/dL;
  • Ou neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa, inclassificável (MDS/MPN-UC)
• CMML-2 com 10-19% de blastos, conforme definido pelos critérios revisados ​​da OMS em 2016, que é recidivante e/ou refratário à terapia anterior de HMA;
• NMP-BP recidivante e/ou refratário, conforme definido pelos critérios revisados ​​da OMS em 2016, que é NMP transformado com > 20% de blastos mieloides no sangue periférico ou na medula óssea, na opinião do investigador, sujeitos que não têm terapias disponíveis conhecidas por fornecer benefícios;
• Indivíduos com SMD com anemia refratária com excesso de blastos (MDS-EB; subtipo MDS-EB-1 ou MDS-EB-2) conforme definido pelos critérios revisados ​​da OMS 2016 e/ou SMD com risco alto ou muito alto (pontuação de risco > 4,5 ) de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico Revisado (IPSS-R, consulte o Apêndice 11; Seção 15.13) que não têm terapias disponíveis conhecidas por fornecer benefícios clínicos;
• Indivíduos com LMA recidivante ou refratária (incluindo LMA de novo, LMA secundária evoluindo de MDS ou NMP ou outro distúrbio hematológico antecedente e LMA relacionada à terapia) conforme definido pelos critérios revisados ​​da OMS em 2016, indivíduos que não têm terapias disponíveis conhecidas por fornecer benefícios clínicos; indivíduos com terapia anterior com inibidor de BCL-2 são permitidos. O WBC precisa ser ≤ 25 × 109 células/L no momento do início da terapia experimental (a hidroxiureia pode controlar o WBC antes e durante a terapia).

Grupo 1c

• Lise tumoral de baixo risco recidivante ou refratária NHL (histologias NHL [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] devem ser incluídas de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde [OMS] de 2016), devem ter histologicamente diagnóstico documentado de um linfoma não-Hodgkin conforme definido no esquema de classificação da OMS. Os indivíduos receberam pelo menos 2 terapias anteriores e não têm terapias disponíveis conhecidas por fornecer benefício clínico; Para indivíduos com LNH indolente (Grau 1~3a FL, MZL) que receberam duas terapias sistêmicas anteriores e tiveram recaídas ou progrediram de acordo com Lugano de 2014;
• Indivíduos foliculares transformados de lise tumoral de baixo risco, MZL, WM (para células grandes ou linfoma agressivo) que devem ter recebido pelo menos uma terapia sistêmica anterior para o linfoma transformado (a menos que a quimioterapia combinada não seja apropriada);
• Transformação de Richter (RT) de lise tumoral de baixo risco: LLC previamente tratada e transformação de Richter comprovada por biópsia com histologia DLBCL após receber pelo menos um regime para RT;
• Indivíduos com mieloma múltiplo (MM) recidivante ou refratário que receberam um inibidor de proteassoma (PI), um medicamento imunomodulador (IMiD) e um anti-CD38 e não têm opções de tratamento disponíveis conhecidas por fornecer benefício clínico;
• Indivíduos com leucemia prolinfocítica de células T de baixo risco para lise tumoral (T-PLL) que receberam uma terapia para isso e recidivaram ou foram refratários;

Grupo 1d

• LLA recidivante ou refratária com run-in de dexametasona [5 dias, dexametasona 10 mg/m2 (BID dividido)];
• Ou r/r ALL em remissão, mas com MRD detectável (MRD +) por qualquer método de detecção de acordo com o padrão de prática da instituição;
• A quimioterapia IT (por SOC institucional) é permitida antes da dosagem de LP-118 C1D1 e, em seguida, concomitantemente ao tratamento, se for do interesse do indivíduo;
• Indivíduos com LLA recidivante ou refratária com fenótipo de células B que receberam pelo menos dois regimes terapêuticos anteriores (como quimioterapia multiagente e/ou inibidores de tirosina quinase, incluindo bosutinibe, dasatinibe, imatinibe, nilotinibe ou ponatinibe) e falharam ou estão atualmente inelegíveis/ intolerante à terapia-alvo baseada em CD19 (por exemplo, Blinatumomabe); Indivíduos LLA recidivantes ou refratários com fenótipo de células T que receberam pelo menos uma terapia anterior e falharam.

Grupo 2

• Sujeitos de lise tumoral de risco intermediário ou alto recidivante ou refratário CLL/SLL que receberam pelo menos duas terapias anteriores;
• Lise tumoral recidivante ou refratária de risco intermediário e alto NHL (histologias de NHL [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] devem ser incluídas de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde [OMS] de 2016), devem tem diagnóstico documentado histologicamente de um linfoma não-Hodgkin, conforme definido no esquema de classificação da OMS. Os indivíduos receberam pelo menos 2 terapias anteriores e não têm terapias disponíveis conhecidas por fornecer benefício clínico; Para indivíduos com LNH indolente (Grau 1~3a FL, MZL) que receberam duas terapias sistêmicas anteriores e tiveram recaídas ou progrediram de acordo com Lugano de 2014;
• Indivíduos foliculares transformados com lise tumoral de risco intermediário e alto, MZL, WM (para células grandes ou linfoma agressivo) que devem ter recebido pelo menos uma terapia sistêmica anterior para o linfoma transformado (a menos que a quimioterapia combinada não seja apropriada);
• Transformação de Richter (RT) de lise tumoral de risco intermediário e alto: LLC previamente tratada e transformação de Richter comprovada por biópsia com histologia DLBCL após receber pelo menos um regime de RT;
• Indivíduos com leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL) de lise tumoral de risco intermediário e alto que receberam uma terapia para isso e estão recaídos ou refratários;
• Somente para indivíduos com LLA do Grupo 1d, contagem de glóbulos brancos (WBC) ≤ 25 × 109 células/L no momento da inscrição (glicocorticóides ou hidroxiureia são permitidos para controlar a contagem de WBC antes e durante a terapia).
• Função cardíaca adequada definida como fração de encurtamento ≥ 40% por ecocardiograma 2D sem Doppler.

• O sujeito deve ter medula óssea adequada (independente do suporte do fator de crescimento), coagulação, função renal e hepática, de acordo com os intervalos de referência do laboratório na triagem da seguinte forma:

  • Critérios de medula óssea: Grupo 1 (r/r lise tumoral de baixo risco CLL/SLL (ALC < 25 x 109 células/L e todos os linfonodos < 5 cm), NHL, RT, MM, T-PLL):

    1. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 109/L (Uma exceção é para indivíduos com ANC <1 x 109/L e medula óssea fortemente infiltrada com doença subjacente)
    2. Plaquetas ≥ 50 x 109/L no dia da triagem (a contagem de plaquetas de entrada deve ser independente de transfusão com 14 dias de triagem);
  • Critérios de hemostasia: Tempo de tromboplastina parcial ativada (APPT) e tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × o limite superior da normalidade (LSN);
  • Critérios de função renal: Creatinina sérica ≤ LSN (por intervalo de referência da instituição local) ou Depuração de creatinina calculada (ClCr) ≥ 60 mL/min usando CrCl de 24 horas OU pela fórmula de Cockcroft-Gault usando o peso corporal real.
  • Critérios de função hepática: Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN; bilirrubina ≤ 1,5 × LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina > 1,5 × LSN, por discussão entre o Investigador e o Monitor Médico).

Critério de exclusão:

Um sujeito não será elegível para participação no estudo se atender a qualquer um dos seguintes critérios.

• Indivíduos que foram submetidos a terapia de transplante autólogo/alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 60 dias após a primeira dose de LP-118, ou indivíduos em terapia imunossupressora pós-HSCT no momento da triagem, ou atualmente com enxerto versus contraste clinicamente significativo doença do hospedeiro (GVHD) de acordo com o médico assistente (os indivíduos em recaída após o transplante alogênico devem estar sem tratamento com agentes imunossupressores sistêmicos por pelo menos 4 semanas. É permitido o uso de esteroides tópicos e/ou até 20 mg/dia de prednisona ou esteroides sistêmicos equivalentes para DECH em curso).

• O sujeito tem um histórico de outras doenças malignas nos últimos 12 meses que estão ativas e podem resultar em riscos competitivos. Esses casos devem ser discutidos com o Monitor Médico com exceção abaixo

  • Indivíduo com câncer de mama ou câncer de próstata em terapia endócrina com doença estável;
  • Continuação da terapia de manutenção em pacientes com malignidade adequadamente tratada;
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero;
  • Carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele;
  • Malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa.
  • Câncer com sobrevida esperada de 2 anos ou mais ou que não confunda a avaliação do tratamento com LP-118

• O sujeito recebeu qualquer uma das seguintes terapias dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose de LP-118, ou não se recuperou para ≤ EAs clinicamente significativos de Grau 2 da terapia anterior (excluindo neuropatia) :

  • Qualquer terapia antineoplásica, incluindo quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia, biológico ou imunoterapia, agentes de moléculas pequenas direcionados, etc. (terapia com corticosteróides < 20 mg/dia equivalente a prednisona e terapia de citorredução com hidroxiureia de acordo com as diretrizes institucionais para tratar os sintomas associados à doença são permitidos) ;

    • Para indivíduos com MF que abandonam os antagonistas de JAK2, permitir a lavagem por 2 dias, pois esses indivíduos progridem rapidamente após a descontinuação do tratamento e permanecem elegíveis (esteróides podem ser administrados durante esses dois dias para permitir o controle da doença).
    • Os indivíduos que necessitam de citorredução imediata devem ser excluídos.
  • Qualquer terapia experimental.
  • vacinas vivas

• O sujeito recebeu os seguintes medicamentos, terapias ou produtos naturais dentro de 7 dias antes da primeira dose de LP-118:

  • Citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) fortes inibidores (itraconazol, etc) ou indutores (fenitoína, rifampicina, etc);
  • Inibidores da glicoproteína P (P-gp) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).
  • Há um período de washout de 28 dias necessário para indivíduos que tiveram tratamento CAR-T anterior se não houver evidência de síndrome de liberação de citocinas (CRS) ou outros eventos adversos relacionados ao tratamento CAR-T, por discussão com o Monitor Médico.
• O indivíduo tem prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTcF) ≥ 480 ms (calculado de acordo com a fórmula de Fridericia [QTcF = QT/RR(1/3)]) ), um estado de incapacidade cardiovascular da classe New York Heart Association ≥ 2 ou outras anormalidades significativas de triagem de ECG ou cardiograma ultrassônico associadas, de acordo com o julgamento do Investigador.
• O sujeito tem um histórico significativo de síndrome do QT longo congênito ou Torsades de Pointes, arritmias descontroladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da primeira dose de LP-118.

• O sujeito exibe evidências de outras condições não controladas clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção sistêmica ativa descontrolada (bacteriana, fúngica, viral);
  • Conhecido mal controlado de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C ativa (hepatite B ativa definida como HBsAg positivo, ou HBcAb positivo com carga de DNA HBV detectável; hepatite C ativa definida como anticorpo HCV positivo com HCV RNA positivo);
  • Febre inexplicada > 38,5°C dentro de 7 dias antes da primeira dose da administração do medicamento do estudo (a critério do investigador, se a febre for considerada atribuída à malignidade do sujeito ou uma infecção explicada pode ser registrada).
• Indivíduos com envolvimento conhecido e ativo do sistema nervoso central (SNC) na Triagem.