Étude sur l'administration orale de LP-118 chez des patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire, SLL, MDS, MDS/MPN, AML, CMML-2, MPN-BP, ALL, MF, NHL, RT, MM ou T-PLL.

Critère d'intégration:

• Sujets masculins ou féminins, âgés de ≥ 18 ans au moment du dépistage, à l'exception suivante, comme indiqué ci-dessous :

  o Pour les sujets T et B ALL âgés de 13 à 18 ans, leur poids corporel doit être ≥ 40 kg (pour la phase 1b uniquement).

• Le sujet éligible doit avoir une hémopathie maligne avancée comprenant :

Groupe 1:

Groupe 1a

- Sujets atteints de LLC/LLL à faible risque de lyse tumorale en rechute ou réfractaire (ALC < 25 x 109 /cellules/L et tous les ganglions lymphatiques < 5 cm) qui ont lentement progressé sous inhibiteurs irréversibles de la BTK pendant le traitement par ces agents, et qui ont reçu au moins deux thérapies antérieures ;

Groupe 1b

• Diagnostic morphologiquement confirmé de MF conformément aux critères révisés de l'OMS 2016, qui est en rechute, intolérant et/ou réfractaire et que, de l'avis de l'investigateur, les sujets qui n'ont pas de thérapies disponibles connues pour apporter des avantages cliniques ;

• Diagnostic morphologiquement confirmé de SMD/MPN, à l'exclusion de la leucémie myélomonocytaire juvénile (JMML), conformément aux critères révisés de l'OMS en 2016, qui est en rechute et/ou réfractaire et que, de l'avis de l'investigateur, les sujets qui n'ont pas de thérapies disponibles connues pour fournir avantages cliniques ;

  • Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec < 9 % de blastes ;
  • Ou leucémie myéloïde chronique atypique (LMCa) avec Hb > 10 g/dL, nombre de globules blancs < 50 x 109 cellules/L, < 10 % de cellules circulantes immatures ;
  • Ou MDS/MPN avec sidéroblastes en anneau et thrombocytose (MDS/MPN-RS-T) avec Hb > 10 g/dL ;
  • Ou néoplasme myélodysplasique/myéloprolifératif, inclassable (MDS/MPN-UC)
• CMML-2 avec 10 à 19 % de blastes tels que définis par les critères révisés de l'OMS 2016 qui est en rechute et/ou réfractaire à un traitement HMA antérieur ;
• MPN-BP en rechute et/ou réfractaire tel que défini par les critères révisés de l'OMS 2016 qui est transformé en MPN avec> 20 % de blastes myéloïdes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse, de l'avis de l'investigateur, les sujets qui n'ont pas de thérapies disponibles connues pour fournir clinique avantages;
• Sujets atteints de SMD avec anémie réfractaire avec excès de blastes (MDS-EB ; sous-type MDS-EB-1 ou MDS-EB-2) tels que définis par les critères révisés de l'OMS 2016 et/ou MDS à haut ou très haut risque (score de risque > 4,5 ) selon le Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R, se référer à l'annexe 11 ; section 15.13) qui n'ont pas de traitements disponibles connus pour apporter un bénéfice clinique ;
• Sujets atteints de LMA en rechute ou réfractaires (y compris la LMA de novo, la LMA secondaire évoluant à partir d'un SMD ou d'un NMP ou d'un autre trouble hématologique antécédent, et la LMA liée au traitement) tels que définis par les critères révisés de l'OMS 2016, les sujets qui n'ont pas de thérapies disponibles connues pour apporter des avantages cliniques ; les sujets ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de BCL-2 sont autorisés. Le nombre de globules blancs doit être ≤ 25 × 109 cellules/L au moment du début du traitement expérimental (l'hydroxyurée est autorisée à contrôler les globules blancs avant et pendant le traitement).

Groupe 1c

• Le LNH de lyse tumorale à faible risque récidivant ou réfractaire (les histologies du LNH [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] doivent être inclus selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé [OMS] 2016), doivent avoir histologiquement diagnostic documenté d'un lymphome non hodgkinien tel que défini dans le schéma de classification de l'OMS. Les sujets ont reçu au moins 2 thérapies antérieures et n'ont aucune thérapie disponible connue pour apporter un bénéfice clinique ; Pour les sujets atteints de LNH indolent (Grade 1 ~ 3a FL, MZL) qui ont reçu deux traitements systémiques antérieurs et qui ont rechuté ou progressé selon 2014 Lugano ;
• Sujets à faible risque de lyse tumorale transformée folliculaire, MZL, MW (en lymphome à grandes cellules ou agressif) qui doivent avoir reçu au moins un traitement systémique antérieur pour le lymphome transformé (à moins que la chimiothérapie combinée ne soit pas appropriée );
• Lyse tumorale à faible risque Transformation de Richter (RT) : LLC précédemment traitée et transformation de Richter prouvée par biopsie avec histologie DLBCL après avoir reçu au moins un régime de RT ;
• - Sujets atteints de myélome multiple (MM) en rechute ou réfractaire qui ont reçu un inhibiteur du protéasome (IP), un médicament immunomodulateur (IMiD) et un anti-CD38 et qui n'ont aucune option de traitement disponible connue pour apporter un bénéfice clinique ;
• Sujets à faible risque de leucémie prolymphocytaire à cellules T (T-PLL) ayant reçu un traitement pour cela et qui sont en rechute ou réfractaires ;

Groupe 1d

• LAL récidivante ou réfractaire avec rodage à la dexaméthasone [5 jours, dexaméthasone 10 mg/m2 (divisé BID)] ;
• Ou r/r LAL en rémission mais avec MRD détectable (MRD +) par n'importe quelle méthode de détection selon la norme de pratique de l'établissement ;
• La chimio IT (selon la SOC institutionnelle) est autorisée avant le dosage du LP-118 C1D1, puis en même temps que le traitement si c'est dans le meilleur intérêt du sujet ;
• Sujets atteints de LAL en rechute ou réfractaire avec un phénotype de cellules B qui ont reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs (tels qu'une polychimiothérapie et/ou des inhibiteurs de la tyrosine kinase, y compris le bosutinib, le dasatinib, l'imatinib, le nilotinib ou le ponatinib) et qui ont échoué ou qui sont actuellement inéligibles/ intolérant à la thérapie cible à base de CD19 (par ex. Blinatumomab); Sujets atteints de LAL en rechute ou réfractaires avec un phénotype de cellules T qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont échoué.

Groupe 2

• Sujets LLC/SLL en rechute ou réfractaires à risque intermédiaire et élevé de lyse tumorale ayant reçu au moins deux traitements antérieurs ;
• Le LNH de lyse tumorale à risque intermédiaire et élevé en rechute ou réfractaire (les histologies du LNH [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] doivent être inclus selon les critères de l'Organisation mondiale de la Santé [OMS] 2016), doivent avoir un diagnostic histologiquement documenté d'un lymphome non hodgkinien tel que défini dans le système de classification de l'OMS. Les sujets ont reçu au moins 2 thérapies antérieures et n'ont aucune thérapie disponible connue pour apporter un bénéfice clinique ; Pour les sujets atteints de LNH indolent (Grade 1 ~ 3a FL, MZL) qui ont reçu deux traitements systémiques antérieurs et qui ont rechuté ou progressé selon 2014 Lugano ;
• Sujets à risque intermédiaire et élevé de lyse tumorale transformée folliculaire, MZL, MW (en lymphome à grandes cellules ou agressif) qui doivent avoir reçu au moins un traitement systémique antérieur pour le lymphome transformé (à moins que la chimiothérapie combinée ne soit pas appropriée );
• Lyse tumorale à risque intermédiaire et élevé Transformation de Richter (RT) : LLC précédemment traitée et transformation de Richter prouvée par biopsie avec histologie DLBCL après avoir reçu au moins un régime de RT ;
• Sujets à risque intermédiaire et élevé de leucémie prolymphocytaire à cellules T (T-PLL) qui ont reçu un traitement pour cela et qui sont en rechute ou réfractaires ;
• Pour les sujets du groupe 1d ALL uniquement, nombre de globules blancs (GB) ≤ 25 × 109 cellules/L au moment de l'inscription (les glucocorticoïdes ou l'hydroxyurée sont autorisés pour contrôler le nombre de globules blancs avant et pendant le traitement).
• Fonction cardiaque adéquate définie comme une fraction de raccourcissement ≥ 40 % par échocardiogramme 2D sans Doppler.

• Le sujet doit avoir une moelle osseuse adéquate (indépendamment du soutien du facteur de croissance), une coagulation, une fonction rénale et hépatique, selon les plages de référence du laboratoire lors du dépistage, comme suit :

  • Critères de la moelle osseuse : Groupe 1 (R/R à faible risque de lyse tumorale LLC/SLL (ALC < 25 x 109 cellules/L et tous les ganglions lymphatiques < 5 cm), LNH, RT, MM, T-PLL) :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 x 109/L (une exception concerne les sujets ayant un ANC <1 x 109/L et une moelle osseuse fortement infiltrée par une maladie sous-jacente)
    2. Plaquettes ≥ 50 x 109/L le jour du dépistage (la numération plaquettaire à l'entrée doit être indépendante de la transfusion avec 14 jours de dépistage) ;
  • Critères d'hémostase : Temps de thromboplastine partielle activée (APPT) et temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ;
  • Critères de la fonction rénale : Créatinine sérique ≤ LSN (selon la plage de référence de l'institution locale) ou clairance de la créatinine calculée (Cr Cl) ≥ 60 mL/min en utilisant la CrCl sur 24 heures OU selon la formule de Cockcroft-Gault en utilisant le poids corporel réel.
  • Critères de fonction hépatique : Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN ; bilirubine ≤ 1,5 × LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine > 1,5 × LSN, par discussion entre l'investigateur et le moniteur médical).

Critère d'exclusion:

Un sujet ne sera pas éligible pour participer à l'étude s'il répond à l'un des critères suivants.

• Sujets qui ont subi une thérapie de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologue/allogénique dans les 60 jours suivant la première dose de LP-118, ou sujets sous traitement immunosuppresseur post-GCSH au moment du dépistage, ou actuellement avec une greffe contre greffe cliniquement significative maladie de l'hôte (GVHD) selon le médecin traitant (les sujets en rechute après une greffe allogénique doivent être hors traitement avec des agents immunosuppresseurs systémiques pendant au moins 4 semaines. L'utilisation de stéroïdes topiques et/ou jusqu'à 20 mg/jour de prednisone ou de stéroïdes systémiques équivalents pour la GVHD en cours est autorisée).

• Le sujet a des antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 12 derniers mois qui sont actives et pourraient entraîner des risques concurrents. Ces cas seront discutés avec le Moniteur Médical sauf exception ci-dessous

  • Sujet atteint d'un cancer du sein ou d'un cancer de la prostate sous hormonothérapie avec une maladie stable ;
  • Poursuite du traitement d'entretien chez les patients atteints d'une tumeur maligne adéquatement traitée ;
  • Carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ;
  • Carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome épidermoïde localisé de la peau ;
  • Malignité antérieure confinée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres modalités) à visée curative.
  • Cancer avec une survie attendue de 2 ans ou plus ou qui ne confondra pas l'évaluation du traitement LP-118

• - Le sujet a reçu l'un des traitements suivants dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose de LP-118, ou n'a pas récupéré à des EI cliniquement significatifs de grade ≤ 2 du traitement précédent (à l'exclusion de la neuropathie) :

  • Toute thérapie antinéoplasique, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie, la radiothérapie, les agents biologiques ou immunothérapeutiques, les agents à petites molécules ciblées, etc. (la corticothérapie < 20 mg/jour d'équivalent prednisone et la thérapie de cytoréduction par hydroxyurée conformément aux directives institutionnelles pour traiter les symptômes associés à la maladie sont autorisées) ;

    • Pour les sujets MF qui se débarrassent des antagonistes JAK2, autorisez le sevrage pendant 2 jours car ces sujets progressent rapidement après l'arrêt du traitement et restent éligibles (des stéroïdes peuvent être administrés pendant ces deux jours pour permettre le contrôle de la maladie).
    • Les sujets nécessitant une cytoréduction immédiate doivent être exclus.
  • Toute thérapie expérimentale.
  • Vaccins vivants

• Le sujet a reçu les médicaments, thérapies ou produits naturels suivants dans les 7 jours précédant la première dose de LP-118 :

  • Cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) inhibiteurs puissants (itraconazole, etc.) ou inducteurs (phénytoïne, rifampicine, etc.) ;
  • Inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
  • Il y a une période de sevrage de 28 jours requise pour les sujets qui ont déjà reçu un traitement CAR-T s'il n'y a aucune preuve de syndrome de libération de cytokines (SRC) ou d'autres événements indésirables liés au traitement CAR-T, par discussion avec le moniteur médical.
• Le sujet présente un allongement initial de l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTcF) ≥ 480 ms (calculé selon la formule de Fridericia [QTcF = QT/RR(1/3)]), un statut d'invalidité cardiovasculaire de la classe de la New York Heart Association ≥ 2 ou associé à d'autres anomalies de dépistage significatives de l'ECG ou du cardiogramme ultrasonique, selon le jugement de l'investigateur.
• Le sujet a des antécédents significatifs de syndrome du QT long congénital ou de torsades de pointes, d'arythmies incontrôlées ou symptomatiques, d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la première dose de LP-118.

• Le sujet présente des preuves d'autres conditions non contrôlées cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection systémique active non contrôlée (bactérienne, fongique, virale);
  • Mal contrôlé connu du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de l'hépatite B ou C active (hépatite B active définie comme HBsAg positif ou HBcAb positif avec charge d'ADN du VHB détectable ; hépatite C active définie comme un anticorps anti-VHC positif avec un ARN du VHC positif) ;
  • Fièvre inexpliquée> 38,5 ° C dans les 7 jours précédant la première dose d'administration du médicament à l'étude (à la discrétion de l'investigateur, si la fièvre est considérée comme attribuée à la malignité du sujet ou si une infection expliquée peut être inscrite).
• Sujets présentant une implication connue et active du système nerveux central (SNC) lors du dépistage.