Studie van orale toediening van LP-118 bij patiënten met recidiverende of refractaire CLL, SLL, MDS, MDS/MPN, AML, CMML-2, MPN-BP, ALL, MF, NHL, RT, MM of T-PLL.

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, ≥ 18 jaar oud op het moment van de screening, met de volgende uitzondering zoals hieronder beschreven:

  o Voor T-cel- en B-cel ALL-proefpersonen met een leeftijd tussen 13 en 18 jaar moet hun lichaamsgewicht ≥ 40 kg zijn (alleen voor fase 1b).

• In aanmerking komende proefpersoon moet een gevorderde hematologische maligniteit hebben, waaronder:

Groep 1:

Groep 1a

- Recidiverende of refractaire CLL/SLL-proefpersonen met een laag risico op tumorlysis (ALC < 25 x 109 /cellen/l en alle lymfeklieren < 5 cm) die langzaam progressief zijn geworden op irreversibele BTK-remmers tijdens de behandeling met deze middelen, en die ten minste twee eerdere therapieën;

Groep 1b

• Morfologisch bevestigde diagnose van MF in overeenstemming met de herziene criteria van de WHO 2016, dat is recidiverend, intolerant en/of refractair en dat, naar de mening van de onderzoeker, proefpersonen die geen beschikbare therapieën hebben waarvan bekend is dat ze klinische voordelen bieden;

• Morfologisch bevestigde diagnose van MDS/MPN, met uitzondering van juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML), in overeenstemming met de herziene criteria van de WHO uit 2016, die recidiverend en/of refractair is en die, naar de mening van de onderzoeker, proefpersonen die geen beschikbare therapieën hebben waarvan bekend is dat ze klinische voordelen;

  • Chronische myelomonocytische leukemie (CMML) met <9% blasten;
  • Of atypische chronische myeloïde leukemie (aCML) met Hgb > 10g/dL, WBC-telling < 50 x 109 cellen/L, <10% onrijpe circulerende cellen;
  • Of MDS/MPN met ringsideroblasten en trombocytose (MDS/MPN-RS-T) met Hgb > 10g/dL;
  • Of myelodysplastisch/myeloproliferatief neoplasma, niet classificeerbaar (MDS/MPN-UC)
• CMML-2 met 10-19% ontploffingen zoals gedefinieerd door de herziene criteria van de WHO uit 2016 die recidiverend is en/of refractair is voor eerdere HMA-therapie;
• Recidiverende en/of refractaire MPN-BP zoals gedefinieerd door de herziene criteria van de WHO 2016 die MPN is getransformeerd met >20% myeloïde blasten in het perifere bloed of beenmerg, naar de mening van de onderzoeker, proefpersonen die geen beschikbare therapieën hebben waarvan bekend is dat ze klinische voordelen;
• MDS-patiënten met refractaire anemie met overtollige blasten (MDS-EB; subtype MDS-EB-1 of MDS-EB-2) zoals gedefinieerd door de herziene criteria van de WHO 2016 en/of MDS met hoog of zeer hoog risico (risicoscore > 4,5 ) volgens het Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R, zie Bijlage 11; Sectie 15.13) die geen beschikbare therapieën hebben waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren;
• Recidiverende of refractaire AML-patiënten (inclusief de novo AML, secundaire AML die evolueert van MDS of MPN of een andere voorafgaande hematologische aandoening, en therapiegerelateerde AML) zoals gedefinieerd door de herziene criteria van de WHO 2016, patiënten die geen beschikbare therapieën hebben waarvan bekend is dat ze klinische voordelen bieden; proefpersonen met eerdere BCL-2-remmertherapie zijn toegestaan. WBC moet ≤ 25 × 109 cellen/l zijn op het moment dat de onderzoekstherapie wordt gestart (hydroxyurea mag WBC controleren vóór en tijdens de therapie).

Groep 1c

• Recidiverende of refractaire NHL-patiënten met een laag risico op tumorlysis (NHL-histologieën [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] moeten worden opgenomen volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] van 2016), moeten histologisch gedocumenteerde diagnose van een non-Hodgkin-lymfoom zoals gedefinieerd in het WHO-classificatieschema. Proefpersonen hebben ten minste 2 eerdere therapieën gekregen en hebben geen beschikbare therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren; Voor proefpersonen met indolente NHL (Graad 1~3a FL, MZL) die twee eerdere systemische therapieën hebben gekregen en een terugval of progressie hebben volgens Lugano 2014;
• Getransformeerde folliculair, MZL, WM (naar grootcellig of agressief lymfoom) patiënten met een laag risico op tumorlysis die ten minste één eerdere systemische therapie voor het getransformeerde lymfoom moeten hebben gekregen (tenzij combinatiechemotherapie niet geschikt is);
• Tumorlysis met laag risico Richter-transformatie (RT): eerder behandelde CLL en door biopsie bewezen Richter-transformatie met DLBCL-histologie na ontvangst van ten minste één regime voor RT;
• Patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom (MM) die een proteasoomremmer (PI), een immunomodulerend geneesmiddel (IMiD) en een anti-CD38 hebben gekregen en geen behandelingsopties beschikbaar hebben waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren;
• T-celprolymfocytische leukemie (T-PLL)-patiënten met een laag risico op tumorlysis die hiervoor één therapie hebben gekregen en recidiverend of refractair zijn;

Groep 1d

• Recidiverende of refractaire ALL met inloopperiode van dexamethason [5 dagen, dexamethason 10 mg/m2 (verdeeld tweemaal daags)];
• Of r/r ALL in remissie maar met detecteerbare MRD (MRD +) volgens elke detectiemethode volgens de praktijkstandaard van de instelling;
• IT-chemo (volgens de SOC van de instelling) is toegestaan ​​voorafgaand aan de dosering van LP-118 C1D1, en vervolgens gelijktijdig met de behandeling indien dit in het belang van de patiënt is;
• Recidiverende of refractaire ALL-patiënten met B-celfenotype die ten minste twee eerdere therapeutische regimes hebben gekregen (zoals chemotherapie met meerdere middelen en/of tyrosinekinaseremmers waaronder bosutinib, dasatinib, imatinib, nilotinib of ponatinib) en die faalden, of momenteel niet in aanmerking komen/ intolerantie voor op CD19 gebaseerde doeltherapie (bijv. blinatumomab); Recidiverende of refractaire ALLE proefpersonen met T-celfenotype die ten minste één eerdere therapie hebben gekregen en faalden.

Groep 2

• Recidiverende of refractaire CLL/SLL-patiënten met intermediair en hoog risico op tumorlysis die ten minste twee eerdere therapieën hebben gekregen;
• Recidiverende of refractaire tumorlysis NHL met gemiddeld en hoog risico (NHL-histologieën [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] moeten worden opgenomen volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] van 2016), moeten een histologisch gedocumenteerde diagnose hebben van een non-Hodgkin-lymfoom zoals gedefinieerd in het WHO-classificatieschema. Proefpersonen hebben ten minste 2 eerdere therapieën gekregen en hebben geen beschikbare therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren; Voor proefpersonen met indolente NHL (Graad 1~3a FL, MZL) die twee eerdere systemische therapieën hebben gekregen en een terugval of progressie hebben volgens Lugano 2014;
• Proefpersonen met middelmatig en hoog risico op tumorlysis getransformeerde folliculair, MZL, WM (naar grootcellig of agressief lymfoom) die ten minste één eerdere systemische therapie voor het getransformeerde lymfoom moeten hebben gekregen (tenzij combinatiechemotherapie niet geschikt is);
• Intermediaire en hoogrisico tumorlysis Richter-transformatie (RT): eerder behandelde CLL en door biopsie bewezen Richter-transformatie met DLBCL-histologie na ontvangst van ten minste één regime voor RT;
• T-celprolymfocytische leukemie (T-PLL) met gemiddeld en hoog risico op tumorlysis die hiervoor één therapie hebben gekregen en recidiverend of refractair zijn;
• Alleen voor groep 1d ALL-proefpersonen, aantal witte bloedcellen (WBC) ≤ 25 × 109 cellen/l op het moment van inschrijving (glucocorticoïden of hydroxyurea zijn toegestaan ​​om het aantal leukocyten vóór en tijdens de therapie onder controle te houden).
• Adequate hartfunctie gedefinieerd als verkortingsfractie van ≥ 40% door 2D-echocardiogram zonder Doppler.

• Proefpersoon moet voldoende beenmerg (onafhankelijk van groeifactorondersteuning), stolling, nier- en leverfunctie hebben, volgens laboratoriumreferentiebereiken bij Screening als volgt:

  • Beenmergcriteria: Groep 1 (r/r laag risico tumorlysis CLL/SLL (ALC < 25 x 109 cellen/L en alle lymfeklieren < 5 cm), NHL, RT, MM, T-PLL):

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1 x 109/l (Een uitzondering is voor proefpersonen met een ANC <1 x 109/l en sterk geïnfiltreerd beenmerg met onderliggende ziekte)
    2. Bloedplaatjes ≥ 50 x 109/L op de dag van de screening (trombocytentelling moet bij 14 dagen screening onafhankelijk zijn van transfusie);
  • Hemostasecriteria: Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APPT) en protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN);
  • Criteria voor nierfunctie: serumcreatinine ≤ ULN (volgens referentiebereik van de lokale instelling) of berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 ml/min bij gebruik van 24-uurs CrCl OF volgens Cockcroft-Gault-formule op basis van het werkelijke lichaamsgewicht.
  • Leverfunctiecriteria: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubine ≤ 1,5 × ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die mogelijk een bilirubine > 1,5 × ULN hebben, per overleg tussen de onderzoeker en de medische monitor).

Uitsluitingscriteria:

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als hij/zij aan een van de volgende criteria voldoet.

• Proefpersonen die autologe/allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)-therapie hebben ondergaan binnen 60 dagen na de eerste dosis LP-118, of proefpersonen op immunosuppressieve therapie post-HSCT op het moment van screening, of momenteel met klinisch significante graft-versus- gastheerziekte (GVHD) volgens de behandelend arts (proefpersonen met een terugval na een allogene transplantatie moeten gedurende ten minste 4 weken niet worden behandeld met systemische immunosuppressiva. Het gebruik van lokale steroïden en/of tot 20 mg/dag prednison of gelijkwaardige systemische steroïden voor aanhoudende GVHD is toegestaan).

• De patiënt heeft in de afgelopen 12 maanden in het verleden andere maligniteiten gehad die actief zijn en kunnen leiden tot concurrerende risico's. Deze gevallen zullen worden besproken met de Medische Monitor, met uitzondering hieronder

  • Onderwerp met borstkanker of prostaatkanker op endocriene therapie met stabiele ziekte;
  • Voortzetting van de onderhoudstherapie bij patiënten met adequaat behandelde maligniteit;
  • Adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix uteri;
  • Basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid;
  • Eerdere maligniteit beperkt en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling.
  • Kanker met een verwachte overleving van 2 jaar of meer of die de evaluatie van de LP-118-behandeling niet zal verstoren

• Proefpersoon heeft een van de volgende therapieën ontvangen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis LP-118, of is niet hersteld tot ≤ Graad 2 klinisch significante bijwerkingen van de vorige therapie (exclusief neuropathie) :

  • Elke antineoplastische therapie, waaronder chemotherapie, hormonale therapie, radiotherapie, biologische of immunotherapie, gerichte kleinmoleculaire middelen, enz. (therapie met corticosteroïden < 20 mg/dag prednison-equivalent en hydroxyurea-cytoreductietherapie volgens de richtlijnen van de instelling om ziektegerelateerde symptomen te behandelen zijn toegestaan) ;

    • Voor MF-proefpersonen die van JAK2-antagonisten afkomen, wacht 2 dagen met wash-out, aangezien deze proefpersonen snel vooruitgang boeken na stopzetting van de behandeling en in aanmerking blijven komen (gedurende deze twee dagen kunnen steroïden worden gegeven om ziektecontrole mogelijk te maken).
    • Onderwerpen die onmiddellijke cytoreductie nodig hebben, moeten worden uitgesloten.
  • Elke onderzoekstherapie.
  • Levende vaccins

• De proefpersoon heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis LP-118 de volgende medicijnen, therapieën of natuurlijke producten gekregen:

  • Cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) sterke remmers (itraconazol, enz.) of inductoren (fenytoïne, rifampicine, enz.);
  • Remmers van P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).
  • Er is een wash-outperiode van 28 dagen vereist voor proefpersonen die een eerdere CAR-T-behandeling hebben ondergaan als er geen bewijs is van het cytokine-afgiftesyndroom (CRS) of andere bijwerkingen die verband houden met de CAR-T-behandeling, volgens overleg met de Medical Monitor.
• Proefpersoon heeft basislijnverlenging van het voor hartslag gecorrigeerde QT (QTcF)-interval ≥ 480 ms (berekend volgens de formule van Fridericia [QTcF = QT/RR(1/3)]), een cardiovasculaire invaliditeitsstatus van New York Heart Association-klasse ≥ 2 of geassocieerde andere significante screening-ECG- of ultrasone cardiogramafwijkingen, naar het oordeel van de onderzoeker.
• Proefpersoon heeft een significante voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of Torsades de Pointes, ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen, myocardinfarct, beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis LP-118.

• Proefpersoon vertoont bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en), waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Ongecontroleerde actieve systemische infectie (bacterieel, schimmel, viraal);
  • Bekende slecht gecontroleerde infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B- of C-infectie (actieve hepatitis B gedefinieerd als HBsAg-positief of HBcAb-positief met detecteerbare HBV-DNA-belasting; actieve hepatitis C gedefinieerd als HCV-antilichaampositief met HCV-RNA-positief);
  • Onverklaarbare koorts > 38,5°C binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (ter beoordeling van de onderzoeker, als de koorts wordt toegeschreven aan de maligniteit van de proefpersoon of als een verklaarde infectie kan worden opgenomen).
• Proefpersonen met bekende en actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij screening.