Studie perorálního podávání LP-118 u pacientů s relapsem nebo refrakterní CLL, SLL, MDS, MDS/MPN, AML, CMML-2, MPN-BP, ALL, MF, NHL, RT, MM nebo T-PLL.

Kritéria pro zařazení:

• Mužské nebo ženské subjekty ve věku ≥ 18 let v době screeningu s následující výjimkou, jak je uvedeno níže:

  o U VŠECH subjektů T-buněk a B-buněk ve věku 13 - 18 let musí být jejich tělesná hmotnost ≥ 40 kg (pouze pro fázi 1b).

• Způsobilý subjekt musí mít pokročilou hematologickou malignitu včetně:

Skupina 1:

Skupina 1a

- Pacienti s relapsem nebo refrakterní lýzou nádoru s nízkým rizikem CLL/SLL (ALC < 25 x 109 /buňky/l a všechny lymfatické uzliny < 5 cm), u kterých se pomalu progredovala na ireverzibilní inhibitory BTK během léčby těmito látkami a dostali alespoň dva předchozí terapie;

Skupina 1b

• Morfologicky potvrzená diagnóza MF v souladu s revidovanými kritérii WHO 2016, která je relabující, netolerantní a/nebo refrakterní a že podle názoru zkoušejícího jde o subjekty, které nemají dostupné terapie, o nichž je známo, že by poskytovaly klinický přínos;

• Morfologicky potvrzená diagnóza MDS/MPN, s výjimkou juvenilní myelomonocytární leukémie (JMML), v souladu s revidovanými kritérii WHO 2016, která je relabující a/nebo refrakterní a že podle názoru zkoušejícího u jedinců, kteří nemají dostupné terapie, o nichž je známo, že by poskytovaly klinické přínosy;

  • Chronická myelomonocytární leukémie (CMML) s <9 % blastů;
  • Nebo atypická chronická myeloidní leukémie (aCML) s Hgb > 10 g/dl, počet WBC < 50 x 109 buněk/l, <10 % nezralých cirkulujících buněk;
  • Nebo MDS/MPN s kruhovými sideroblasty a trombocytózou (MDS/MPN-RS-T) s Hgb > 10 g/dl;
  • Nebo myelodysplastický/myeloproliferativní novotvar, neklasifikovatelný (MDS/MPN-UC)
• CMML-2 s 10–19 % blastů, jak je definováno podle revidovaných kritérií WHO 2016, která je relabující a/nebo refrakterní na předchozí terapii HMA;
• Recidivující a/nebo refrakterní MPN-BP, jak je definováno revidovanými kritérii WHO 2016, který je transformovaný MPN s >20 % myeloidních blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni, podle názoru výzkumníka, subjekty, které nemají žádné dostupné terapie, o nichž je známo, že poskytují klinické výhody;
• Subjekty s MDS s refrakterní anémií s nadbytkem blastů (MDS-EB; podtyp MDS-EB-1 nebo MDS-EB-2), jak je definováno podle revidovaných kritérií WHO 2016, a/nebo MDS s vysokým nebo velmi vysokým rizikem (skóre rizika > 4,5 ) podle Revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R, viz Příloha 11; Část 15.13), kteří nemají žádné dostupné terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos;
• Subjekty s relapsem nebo refrakterní AML (včetně de novo AML, sekundární AML vyvíjející se z MDS nebo MPN nebo jiné předchozí hematologické poruchy a AML související s léčbou), jak je definováno revidovanými kritérii WHO 2016, subjekty, které nemají žádné dostupné terapie, o nichž je známo, že poskytují klinické výhody; subjekty s předchozí terapií inhibitorem BCL-2 jsou povoleny. Počet bílých krvinek musí být ≤ 25 × 109 buněk/l v době zahájení hodnocené terapie (před zahájením léčby a během ní je povoleno kontrolovat počet bílých krvinek hydroxymočovinou).

Skupina 1c

• Recidivující nebo refrakterní nízkoriziková nádorová lýza NHL (NHL histologie [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] mají být zahrnuty podle kritérií Světové zdravotnické organizace [WHO] 2016) subjekty, musí mít histologicky dokumentovaná diagnóza non-Hodgkinského lymfomu, jak je definována v klasifikačním schématu WHO. Subjekty podstoupily alespoň 2 předchozí terapie a nemají žádné dostupné terapie, o kterých je známo, že by poskytovaly klinický přínos; Pro subjekty s indolentním NHL (1~3a FL, MZL), kteří podstoupili dvě předchozí systémové terapie a u nichž došlo k relapsu nebo progresi podle Lugana z roku 2014;
• Subjekty s nízkým rizikem nádorové lýzy transformované folikulární, MZL, WM (na velkobuněčný nebo agresivní lymfom), které musely podstoupit alespoň jednu předchozí systémovou léčbu transformovaného lymfomu (pokud není vhodná kombinovaná chemoterapie);
• Low risk tumor lysis Richterova transformace (RT): dříve léčená CLL a biopsií ověřená Richterova transformace s histologií DLBCL po podání alespoň jednoho režimu pro RT;
• Subjekty s relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem (MM), kteří dostávali inhibitor proteazomu (PI), imunomodulační lék (IMiD) a anti-CD38 a nemají žádné dostupné možnosti léčby, o nichž je známo, že by poskytovaly klinický přínos;
• Subjekty s nízkým rizikem nádorové lýzy s prolymfocytární leukémií T-buněk (T-PLL), kteří k tomu dostali jednu terapii a jsou relabující nebo refrakterní;

Skupina 1d

• Recidivující nebo refrakterní ALL s náběhem dexamethasonu [5 dnů, dexamethason 10 mg/m2 (děleno BID)];
• Nebo r/r ALL v remisi, ale s detekovatelnou MRD (MRD +) jakoukoli detekční metodou podle standardní praxe instituce;
• IT chemoterapie (na ústavní SOC) je povolena před podáním LP-118 C1D1 a poté souběžně s léčbou, pokud je to v nejlepším zájmu subjektu;
• Pacienti s relapsem nebo refrakterní ALL s fenotypem B buněk, kteří dostávali alespoň dva předchozí terapeutické režimy (jako je multiagentová chemoterapie a/nebo inhibitory tyrosinkinázy včetně bosutinibu, dasatinibu, imatinibu, nilotinibu nebo ponatinibu) a selhali nebo jsou v současné době nezpůsobilí/ netolerantní k cílové terapii na bázi CD19 (např. Blinatumomab); Pacienti s relapsem nebo refrakterní ALL s fenotypem T buněk, kteří dostali alespoň jednu předchozí terapii a selhali.

Skupina 2

• Pacienti s relapsem nebo refrakterní střední a vysoce rizikovou lýzou nádoru CLL/SLL, kteří podstoupili alespoň dvě předchozí terapie;
• Recidivující nebo refrakterní středně a vysoce riziková nádorová lýza NHL (NHL histologie [MZL, FL, WM, DLBCL, ATLL, PTCL, AITL, ALCL, MCL] musí být zahrnuty podle kritérií Světové zdravotnické organizace [WHO] 2016), musí mají histologicky zdokumentovanou diagnózu non-Hodgkinského lymfomu, jak je definováno v klasifikačním schématu WHO. Subjekty podstoupily alespoň 2 předchozí terapie a nemají žádné dostupné terapie, o kterých je známo, že by poskytovaly klinický přínos; Pro subjekty s indolentním NHL (1~3a FL, MZL), kteří podstoupili dvě předchozí systémové terapie a u nichž došlo k relapsu nebo progresi podle Lugana z roku 2014;
• Subjekty se středním a vysokým rizikem nádorové lýzy transformované folikulární, MZL, WM (na velkobuněčný nebo agresivní lymfom), které musely podstoupit alespoň jednu předchozí systémovou léčbu transformovaného lymfomu (pokud není vhodná kombinovaná chemoterapie);
• Střední a vysoce riziková nádorová lýza Richterova transformace (RT): dříve léčená CLL a biopsií ověřená Richterova transformace s histologií DLBCL po podání alespoň jednoho režimu pro RT;
• Subjekty s prolymfocytární leukémií T-buněk (T-PLL) se středním a vysokým rizikem lýzy nádoru, kteří pro to dostali jednu terapii a jsou relabující nebo refrakterní;
• Pouze u subjektů skupiny 1d ALL počet bílých krvinek (WBC) ≤ 25 × 109 buněk/l v době zařazení (glukokortikoidy nebo hydroxymočovina jsou povoleny ke kontrole počtu bílých krvinek před a během terapie).
• Adekvátní srdeční funkce definovaná jako zkrácení frakce ≥ 40 % pomocí 2D echokardiogramu bez Dopplera.

• Subjekt musí mít adekvátní kostní dřeň (nezávislou na podpoře růstového faktoru), koagulaci, funkci ledvin a jater podle laboratorních referenčních rozsahů při screeningu takto:

  • Kritéria kostní dřeně: Skupina 1 (r/r nízkoriziková nádorová lýza CLL/SLL (ALC < 25 x 109 buněk/l a všechny lymfatické uzliny < 5 cm), NHL, RT, MM, T-PLL):

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 x 109/l (Výjimkou jsou subjekty s ANC < 1 x 109/l a kostní dřeň silně infiltrovaná základním onemocněním)
    2. Krevní destičky ≥ 50 x 109/l v den screeningu (vstupní počet krevních destiček musí být nezávislý na transfuzi po 14 dnech screeningu);
  • Kritéria hemostázy: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APPT) a protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN);
  • Kritéria funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤ ULN (podle referenčního rozmezí místní instituce) nebo vypočtená clearance kreatininu (Cr Cl) ≥ 60 ml/min pomocí 24hodinového CrCl NEBO podle Cockcroft-Gaultova vzorce s použitím skutečné tělesné hmotnosti.
  • Kritéria jaterní funkce: Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubin ≤ 1,5 × ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít bilirubin > 1,5 × ULN, na základě diskuse mezi zkoušejícím a lékařským monitorem).

Kritéria vyloučení:

Subjekt nebude způsobilý k účasti na studiu, pokud splní kterékoli z následujících kritérií.

• Jedinci, kteří podstoupili terapii autologní/alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 60 dnů od první dávky LP-118, nebo jedinci na imunosupresivní léčbě po HSCT v době screeningu nebo v současnosti s klinicky významnými štěpy proti hostitelská nemoc (GVHD) podle ošetřujícího lékaře (Subjekty v relapsu po alogenní transplantaci musí být mimo léčbu systémovými imunosupresivy po dobu alespoň 4 týdnů. Použití topických steroidů a/nebo až 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních systémových steroidů pro probíhající GVHD je povoleno).

• Subjekt měl v průběhu posledních 12 měsíců v anamnéze jiné maligní onemocnění, které jsou aktivní a mohly by vést ke konkurenčním rizikům. Tyto případy budou projednány s lékařským monitorem s výjimkou níže

  • Subjekt s rakovinou prsu nebo rakovinou prostaty na endokrinní terapii se stabilním onemocněním;
  • Pokračování v udržovací léčbě u pacientů s adekvátně léčeným maligním onemocněním;
  • Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku;
  • bazaliom kůže nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže;
  • Předchozí malignita ohraničená a chirurgicky resekovaná (nebo léčená jinými modalitami) s léčebným záměrem.
  • Rakovina s očekávaným přežitím 2 roky nebo více nebo která nezmění hodnocení léčby LP-118

• Subjekt dostal kteroukoli z následujících terapií během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou LP-118, nebo se nezotavil na ≤ 2. stupeň klinicky významné AE předchozí terapie (s výjimkou neuropatie) :

  • Jakákoli protinádorová terapie včetně chemoterapie, hormonální terapie, radioterapie, biologické nebo imunoterapie, cílených přípravků s malými molekulami atd. (kortikosteroidní terapie < 20 mg/den ekvivalentu prednisonu a cytoredukční terapie hydroxyureou podle institucionálních směrnic k léčbě symptomů souvisejících s onemocněním je povolena) ;

    • U subjektů s MF, kteří vysadili antagonisty JAK2, povolte vymývání po dobu 2 dnů, protože tyto subjekty po přerušení léčby rychle postupují a zůstávají způsobilé (během těchto dvou dnů mohou být podávány steroidy, aby se umožnila kontrola onemocnění).
    • Subjekty, které potřebují okamžitou cytoredukci, by měly být vyloučeny.
  • Jakákoli výzkumná terapie.
  • Živé vakcíny

• Subjekt dostal následující léky, terapie nebo přírodní produkty během 7 dnů před první dávkou LP-118:

  • Cytochrom P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A), silné inhibitory (itrakonazol, atd.) nebo induktory (fenytoin, rifampin, atd.);
  • Inhibitory P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP).
  • U subjektů, které již dříve podstoupily léčbu CAR-T, je vyžadováno 28denní vymývací období, pokud neexistuje žádný důkaz syndromu uvolnění cytokinů (CRS) nebo jiných nežádoucích příhod souvisejících s léčbou CAR-T, po diskusi s Medical Monitor.
• Subjekt má základní prodloužení intervalu QT (QTcF) korigovaného na srdeční frekvenci ≥ 480 ms (vypočteno podle Fridericiina vzorce [QTcF = QT/RR(1/3)]), stav kardiovaskulárního postižení třídy New York Heart Association ≥ 2 nebo související jiné významné abnormality screeningového EKG nebo ultrazvukového kardiogramu, podle úsudku zkoušejícího.
• Subjekt má v anamnéze významnou anamnézu vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo Torsades de Pointes, nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, mrtvici nebo intrakraniální krvácení během 6 měsíců před první dávkou LP-118.

• Subjekt vykazuje známky jiného klinicky významného nekontrolovaného stavu (stavů), včetně, ale bez omezení na:

  • Nekontrolovaná aktivní systémová infekce (bakteriální, plísňová, virová);
  • Známá nedostatečná kontrola viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C (aktivní hepatitida B definovaná jako HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní s detekovatelnou zátěží HBV DNA; aktivní hepatitida C definovaná jako pozitivní HCV protilátky s HCV RNA pozitivní);
  • Nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C během 7 dnů před první dávkou podání studovaného léku (podle uvážení zkoušejícího, pokud je horečka považována za přisouzenou zhoubnému bujení subjektu nebo může být zařazena vysvětlená infekce).
• Subjekty se známým a aktivním postižením centrálního nervového systému (CNS) při screeningu.