NSCLC患者におけるレポトレクチニブとオシメルチニブの第I相試験 (TOTEM)
進行性転移性EGFR変異NSCLC（TOTEM）患者におけるオシメルチニブと併用したレポトレクチニブの安全性と有効性を評価する第I相臨床試験。
これは、進行性または転移性 EGFR 変異非小細胞肺がん (NSCLC) 患者を対象に、レポトレクチニブとオシメルチニブを併用する第 I 相試験です。
この研究は、パート Ia とパート Ib の 2 つのパートで実施され、その目的は、主要な安全性および忍容性エンドポイントによって定義される用量制限毒性 (DLT) の発生率を見つけることです。 第 Ia 相試験では、レポトレクチニブがオシメルチニブの薬物動態（PK）に及ぼす影響と、オシメルチニブおよび推奨される第 II 相用量（RP2D）と組み合わせて投与されたレポトレクチニブの最大耐量（MTD）（到達した場合）も決定します。 用量漸増は、レポトレクチニブの 3 つの用量レベルの「Rolling-6」ベースの研究デザインに従って実施されます。入札）;オシメルチニブ 80 mg QD と併用。 各用量レベルコホートに合計6人の患者が登録されます。
さらに、この第 Ib 相試験では、RP2D の拡張コホートで提案された併用療法の初期の薬物活性 (有効性) をテストします。
調査の概要
詳細な説明
オシメルチニブは、第3世代の上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であり、活性化EGFR変異（エクソン19欠失およびL858R）および野生型EGFRに対する活性が低い耐性T790M変異を阻害するように設計されています。 Repotrectinib は、未分化リンパ腫キナーゼ (ALK)、Ros プロトオンコジーン 1 (ROS1)、およびトロポミオシン受容体キナーゼ (TRK) ファミリー キナーゼを強力に阻害します。この新規標的薬は、ヤヌスキナーゼ 2 (JAK2)、肉腫 (SRC)、焦点接着 (FAK) も阻害します。これらは、EGFR TKI 耐性に関連する重要な標的であることが示されています。
これは、進行性または転移性 EGFR 変異 NSCLC 患者を対象に、レポトレクチニブとオシメルチニブを併用する第 I 相試験です。 この調査は、パート Ia とパート Ib の 2 つのパートで実施されます。
パート A: 第 I 相試験では、約 9 ～ 18 人の患者を、それぞれ 3 ～ 6 人の患者の最大 3 つの用量レベルに登録します。 mg 1 日 2 回 (BID);オシメルチニブ 80 mg QD と併用。 患者は、疾患が進行するまで、3週間のサイクルで毎日併用療法を受けます。
パート B: 第 I 相試験の追加の PK および安全性パラメーターを評価するための用量拡大です。 パート B では、それぞれ少なくとも 10 人の患者からなる 2 つのコホートに 20 ～ 30 人の患者を登録します。 2 つのコホートは、治療歴によって定義されます。コホート I、オシメルチニブで進行した人。コホート II、第 1 世代または第 2 世代の TKI で進行した人。
この試験の第 1A 相部分では、進行性/転移性 EGFR 変異 NSCLC の成人患者を対象に、EGFR TKI 阻害剤オシメルチニブとレポトレクチニブを併用した場合の安全性、忍容性、PK 効果、予備的有効性をテストします。 この試験の第 1B 相（拡大コホート）では、EGFR TKI 未治療の EGFR 変異 NSCLC 患者における無増悪生存期間と奏効率に関して、オシメルチニブとレポトレクチニブの併用の有効性をテストします。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：A responsible person Designated by the Sponsor
- 電話番号：0034934344412
- メール：investigacion@mfar.net
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Responsible person designated by the sponsor, Ph.D.
- 電話番号：0034934344412
- メール：investigacion@mfar.net
研究場所
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Madrid、スペイン、28007
- 募集
- Hospital Universitario Gregorio Marañón
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コンタクト：
- Principal investigator Selected by the sponsor
- 電話番号：0034934344412
- メール：investigacion@mfar.net
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主任研究者：
- Principal Investigator Selected by Sponsor, M.D.
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Andalucia
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Málaga、Andalucia、スペイン、29010
- 募集
- Hospital Regional Universitario de Malaga
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コンタクト：
- Principal investigator Selected by the sponsor
- 電話番号：0034934344412
- メール：investigacion@mfar.net
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主任研究者：
- Principal Investigator Selected by Sponsor, M.D.
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Baleares
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Palma、Baleares、スペイン、07120
- 募集
- Hospital Son Espases
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コンタクト：
- Principal investigator Selected by the sponsor
- 電話番号：0034934344412
- メール：investigacion@mfar.net
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主任研究者：
- Principal Investigator Selected by Sponsor, M.D.
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Cataluña
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Barcelona、Cataluña、スペイン、08018
- 募集
- Quirón Dexeus
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コンタクト：
- Principal investigator Selected by the sponsor
- 電話番号：0034934344412
- メール：investigacion@mfar.net
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主任研究者：
- Principal Investigator Selected by Sponsor, M.D.
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -18歳以上の患者。
- 局所進行性または転移性の非扁平上皮肺癌 (NSCLC) の組織学的または細胞学的確認。根治手術および/または放射線療法による局所治癒治療の候補ではない患者。
- Tumor-nodes-metastasis (TNM) Version 8 によると、M1a (悪性胸水) または M1b (遠隔転移) を含むステージ IV、または根治的治療法がない局所進行性疾患 (ステージ III の化学放射線療法後に進行した患者を含む)疾患）。
- 患者は、FDA承認検査（または地方の同等の研究所が開発した）検査（LDT）に基づいて、EGFR活性化変異（エクソン18、エクソン19、エクソン21および変異T790Mを含む）で局所的に診断されている必要があります。 すべての患者に対して確認的な中央審査が行われ、EGFR ステータスに不一致がある場合は、中央審査が優先されます。
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-1。
- -測定可能または評価可能な疾患の存在（RECIST 1.1基準による）。
無症候性中枢神経系（CNS）転移（治療済みまたは未治療）および/または無症候性軟髄膜癌腫症の患者は、以下の基準を満たす場合に登録する資格があります。
- -少なくとも14日間、安定したまたは減少した用量（≤12 mg /日デキサメタゾンまたは同等）でステロイドを必要とする患者は適格です。 レベチラセタムの安定した用量（14日間同じ用量）の患者は、登録する資格があります。
- レポトレクチニブによる治療を開始する前に、全脳放射線治療（WBRT）の完了から最低14日が経過している必要があり、WBRTによるすべての副作用（脱毛症を除く）がCTCAEグレード1以下に解消されている必要があります。
- 治療開始前60日以内に、原発性腫瘍または転移性腫瘍組織の生検または外科的切除により、利用可能な腫瘍組織サンプルがある。
- -医師の判断による平均余命は12週間以上。
- 次のように定義される適切な血液学的機能: 絶対好中球数 (ANC) >1.5 x 109/L、血小板数 >100.0 x 109/L、およびヘモグロビン >9.0 g/dL (ベースラインで輸血が可能)。
- 総ビリルビンとして定義される適切な肝機能
- 次のように定義される適切な腎機能: 計算 (Cockcroft-Gault 式) または測定されたクレアチニン クリアランス > 50 mL/分およびタンパク尿
- 研究者によると、すべての研究手順に参加する能力。
-以前の細胞傷害性化学療法および以前の免疫療法（例：抗PD-1、抗プログラム死リガンド1（PDL1）、抗T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質3（TIM3）、抗OX40）進行または転移性疾患次の場合に許可されます。
- レポトレクチニブによる治療を開始する時点で、以前の治療の中止後、少なくとも 14 日または 5 半減期 (いずれか短い方) が経過している必要があります (以前のニトロソウレア、マイトマイシン C、およびリポソームドキソルビシンの場合は少なくとも 42 日)。
- 以前の治療によるすべての副作用は、治験責任医師が患者の安全に対するリスクとは見なさない脱毛症またはその他の副作用を除いて、グレード 1（NCI CTCAE バージョン 5.0）以下に解消されている必要があります。
- -ALK、ROS1、神経栄養チロシンキナーゼ（NTRK）1、2、または3の再構成を有する進行性固形腫瘍の患者は、治療開始時に少なくとも14日または5半減期（どちらか短い方）が中止後に経過した場合に適格です以前の治療の。
- 以前の化学療法、免疫療法、または TKI レジメンの数に制限はありません。
- -出産の可能性があるすべての女性（WOCBP）は、研究治療期間中およびEGFR TKIの最後の投与後少なくとも2か月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 女性 (WOCBP) 患者の男性パートナーは、研究中および最後の投与後 2 か月間、コンドームを使用することに同意します。 WOCBP の女性パートナーを持つ男性患者は、最後の投与後 4 か月間、非常に効果的な避妊法を使用して、女性パートナー (WOCBP) に加えて 6 か月間コンドーム保護を使用する必要があります。 避妊法を使用したくない性的に活発な男性、および出産の可能性のある女性は、研究の対象外です。
- 研究介入が行われる前に、患者と研究者が署名し、日付を記入した書面によるインフォームドコンセントの提供。
パート B 拡張コホートのみ (RP2D が特定された後):
- オシメルチニブ投与後の疾患進行で、三次EGFR変異（すなわち、C797S）またはMET増幅の証拠がない。
- T790Mの状態に関係なく、第1世代または第2世代のEGFR TKI（エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ダコミチニブなど）後の疾患の進行。
除外基準:
- -レポトレクチニブへの以前の曝露。
- 主に扁平上皮がん、小細胞肺がん成分、または三次変異を伴う混合NSCLC患者を含む、腺がん以外の他の肺がんサブタイプとの診断。
- -NSCLC以外の他の原発性悪性腫瘍の存在または病歴 研究への登録前の5年以内。
- 適切に治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌の病歴を持つ患者、または適切に治療された上皮内癌の病歴を持つ患者は、研究に含まれる場合があります。
- -研究への登録前にすでに切除または照射された、測定可能または評価可能な腫瘍病変が1つだけ存在する。
- -最新の適用可能な分子検査に基づくEGFRエクソン20挿入変異の既知の存在。
- -臨床的に重要な心血管疾患（活動性または登録前6か月以内）：心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植片、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類クラス≥II）、脳血管障害または一過性虚血発作、症候性徐脈、抗不整脈薬の必要性。 -NCI CTCAEグレード≥2の進行中の不整脈。
以下の心臓基準のいずれか：
- スクリーニングクリニックECGマシン由来のQTc値を使用して、3つのECGから得られた心拍数（QTc）> 470ミリ秒の平均安静補正QT間隔（QRS群の開始からT波の終わりまで測定されたECG間隔）
- -安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常（例、完全な左脚ブロック、第3度心ブロック、第2度心ブロック、PR間隔> 250ミリ秒）
- 心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、またはQT間隔を延長することが知られている併用薬など、QTc延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因
- -継続的な治療を必要とする既知の活動的な感染症（細菌、真菌、HIV陽性を含むウイルス）。
- -胃腸疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、または短腸症候群）または薬物吸収に影響を与える他の吸収不良症候群。
- -末梢神経障害≧グレード2。
- -広範な、播種性、両側性、またはCTCAEグレード3または4の間質性線維症または間質性肺疾患の存在の病歴 肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺疾患、閉塞性細気管支炎、および肺線維症の病歴を含む。 放射線肺炎の既往歴のある患者は除外されません。
- -その他の深刻な急性または慢性の医学的または精神医学的状態または実験室の異常で、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断では、患者を不適切にする可能性があります治験責任医師の意見では、この研究に参加するため、またはプロトコルの目的を損なう可能性があります。
- パート B 拡大コホートのみ (RP2D が同定された後)、三次 EGFR 変異 (すなわち、GFR C797S) 変異の存在および肝細胞増殖因子受容体 (MET) 増幅。
- 強力なシトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A (CYP3A) 阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物の現在の使用または予想される必要性。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：進行性および/または転移性EGFR変異NSCLC
適格な進行性および/または転移性EGFR変異NSCLC患者は、オシメルチニブとレポトレクチニブの併用を受けます。
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レポトレクチニブは、食事の有無にかかわらず、1 日 1 回経口投与されます。 パート A: レポトレクチニブの 3 つの用量レベルでの用量漸増段階: (1) 80 mg QD、(2) 160 mg QD、および (3) 160 mg QD を 14 日間、続いて160 mg BID;オシメルチニブ 80 mg QD と併用 パート B: オシメルチニブと併用しているすべての患者の RP2D。
他の名前：
オシメルチニブは、食事の有無にかかわらず、1 日 1 回 80 mg を経口摂取します。 パート A: 14 日間 80 mg QD での単剤療法における用量のリード。 その後レポトレクチニブと併用。 DLT 評価期間中の安全性と PK/用量依存的相互作用 (DDI) の結果に応じて、オシメルチニブの用量を調整することができます。 パート B: レポトレクチニブと併用した RP2D レベル
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象（AE）
時間枠：学習期間中。約48ヶ月
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NCI CTCAE v5.0に従って重症度によって分類され、等級付けされた、治療に関連しないものと治療に関連するものの両方のAEを経験している患者の数
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学習期間中。約48ヶ月
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用量制限毒性（DLT）の発生率
時間枠：治療サイクル 1、21 日間
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DLT として事前定義された AE を経験している患者の数: 過剰な数の投与漏れにつながる毒性、グレード 3 以上の血液、腎臓、肝臓の毒性。 DLT 観察期間中 (サイクル 1、21 日)。
研究のパート A (用量漸増) の患者のみ。
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治療サイクル 1、21 日間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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客観的奏効率 (ORR)
時間枠：学習期間中。約48ヶ月
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ORR は、完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) の患者の割合として定義されます。
確認された応答は、応答の最初の文書化から少なくとも 4 週間実行された繰り返し画像で持続する応答です。
客観的反応（CRまたはPR）が確認された患者は、レスポンダーと呼ばれます。
非応答者には、客観的応答が確認されていない患者、安定した疾患（SD）、評価不能（NE）、または進行疾患（PD）の患者が含まれます。
ブラインド独立中央レビュー (BICR) で確認された ORR は、二次 (オプション) 分析として機能します。
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学習期間中。約48ヶ月
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完全奏効率（CR）
時間枠：学習期間中。約48ヶ月
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RECIST 1.1基準に従って確認された完全奏効を達成した患者の数。
（PR）。
確認された応答は、応答の最初の文書化から少なくとも 4 週間実行された繰り返し画像で持続する応答です。
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学習期間中。約48ヶ月
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部分奏効率 (PR)
時間枠：学習期間中。約48ヶ月
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RECIST 1.1基準に従って部分奏効が確認された患者の数。
（PR）。
確認された応答は、応答の最初の文書化から少なくとも 4 週間実行された繰り返し画像で持続する応答です。
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学習期間中。約48ヶ月
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臨床利益率 (CBR)
時間枠：学習期間中。約48ヶ月
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CBRは、CR、PR、または安定した疾患を持つ患者の割合として定義されます。
安定した疾患とは、RECIST v1.1 によると、レポトレクチニブの初回投与後少なくとも 6 週間、腫瘍の範囲または重症度が増加も減少もしていない状態を指します。
CBR とその 95% CI は、Clopper-Pearson の正確な信頼区間 (CI) を使用して推定されます。
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学習期間中。約48ヶ月
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対応期間 (DoR)
時間枠：学習期間中。約48ヶ月
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DOR は、客観的反応 (CR または PR) の最初の日から、RECIST v1.1 ガイドラインに従って、X 線写真で確認された疾患進行の最初の記録まで定義され、X 線検査を受けていない患者の最後の腫瘍評価日によって打ち切られます。病気の進行が確認されました。
DOR は、客観的な腫瘍反応 (PR または CR) が確認された患者に対してのみ計算されます。
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学習期間中。約48ヶ月
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：学習期間中。約48ヶ月
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無増悪生存期間 (PFS) は、レポトレクチニブの初回投与から、X 線検査で疾患の進行が最初に確認されるまでの時間、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間として定義されます。
治験責任医師の評価は、放射線写真で確認された PFS の主要な有効性として機能します。
BICR で確認された PFS は、二次 (オプション) 分析として機能します。
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学習期間中。約48ヶ月
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全生存期間 (OS)
時間枠：学習期間中。約48ヶ月
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全生存期間 (OS) は、レポトレクチニブの初回投与から死亡日までの時間、またはフォローアップを失うまでの時間として定義されます。
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学習期間中。約48ヶ月
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頭蓋内客観的反応率 (IC-ORR)
時間枠：学習期間中。約48ヶ月
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IC-ORR は、RECIST v.1.1 に従って、ベースラインで測定可能な頭蓋内標的病変を有し、PR または CR を達成した患者の割合として定義されます。
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学習期間中。約48ヶ月
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最大血漿濃度 (Cmax)
時間枠：研究中の各患者について6回：サイクル1日-1、サイクル1日1、サイクル1日8、サイクル1日15、サイクル2日1およびサイクル5日1
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オシメルチニブとレポトレクチニブの薬物動態 (PK) パラメータ。
Cmax は、薬物が投与された後に薬物が血中に到達する最大 (またはピーク) 血清濃度です。
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研究中の各患者について6回：サイクル1日-1、サイクル1日1、サイクル1日8、サイクル1日15、サイクル2日1およびサイクル5日1
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Tmax
時間枠：研究中の各患者について6回：サイクル1日-1、サイクル1日1、サイクル1日8、サイクル1日15、サイクル2日1およびサイクル5日1
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オシメルチニブとレポトレクチニブの薬物動態 (PK) パラメータ。
Tmax は、薬物投与後に観察される血液中の薬物の最大濃度の時間として定義されます。
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研究中の各患者について6回：サイクル1日-1、サイクル1日1、サイクル1日8、サイクル1日15、サイクル2日1およびサイクル5日1
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曲線下面積 (AUC)
時間枠：研究中の各患者について6回：サイクル1日-1、サイクル1日1、サイクル1日8、サイクル1日15、サイクル2日1およびサイクル5日1
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オシメルチニブとレポトレクチニブの薬物動態 (PK) パラメータ。
AUC は、血漿中の薬物濃度の変動を時間の関数として表す曲線の定積分です。
AUC は、投与後の薬物への実際の身体曝露を反映しています。
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研究中の各患者について6回：サイクル1日-1、サイクル1日1、サイクル1日8、サイクル1日15、サイクル2日1およびサイクル5日1
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Andrés Aguilar Hernández, M.D.、Institute of oncology Dr. Rosell
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- IOR-TPT-IST-002
- 2020-005151-20 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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