Fase I-studie van repotrectinib en osimertinib bij NSCLC-patiënten (TOTEM)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten van ≥18 jaar.
2. Histologische of cytologische bevestiging van lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-plaveiselcellongcarcinoom (NSCLC) bij patiënten die niet in aanmerking komen voor lokale curatieve behandeling door middel van radicale chirurgie en/of radiotherapie.
3. Stadium IV, volgens Tumor-knopen-metastase (TNM) versie 8, inclusief M1a (kwaadaardige effusie) of M1b (metastase op afstand), of lokaal gevorderde ziekte waarvoor geen curatieve behandeling bestaat (inclusief patiënten die progressie vertonen na chemoradiotherapie in stadium III ziekte).
4. Patiënten moeten lokaal gediagnosticeerd zijn met EGFR-activerende mutatie (inclusief exon 18, exon 19, exon 21 en mutatie T790M) op basis van een door de FDA goedgekeurde test (of een door een lokaal gelijkwaardig laboratorium ontwikkeld test (LDT)). Er zal een bevestigende centrale beoordeling worden uitgevoerd voor alle patiënten. In geval van discrepantie met betrekking tot de EGFR-status, heeft de centrale beoordeling voorrang.
5. Prestatiestatus oostelijke coöperatieve oncologiegroep (ECOG) 0-1.
6. Aanwezigheid van meetbare of evalueerbare ziekte (volgens RECIST 1.1-criteria).

7. Patiënten met asymptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (behandeld of onbehandeld) en/of asymptomatische leptomeningeale carcinomatose komen in aanmerking voor deelname als ze aan de volgende criteria voldoen:

   • Patiënten die steroïden nodig hebben in een stabiele of afnemende dosis (≤ 12 mg/dag dexamethason of equivalent) gedurende ten minste 14 dagen komen in aanmerking. Patiënten die stabiele doses levetiracetam gebruiken (dezelfde dosis gedurende 14 dagen) komen in aanmerking voor deelname.
   • Er moeten minimaal 14 dagen zijn verstreken vanaf de voltooiing van de totale hersenbestraling (WBRT) voordat de behandeling met repotrectinib wordt gestart, en alle bijwerkingen (met uitzondering van alopecia) van WBRT zijn verdwenen tot CTCAE-graad ≤ 1.
8. Beschikken over monsters van tumorweefsel, via een biopsie of chirurgische resectie van de primaire tumor of gemetastaseerd tumorweefsel, binnen 60 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
9. Levensverwachting ≥12 weken, zoals bepaald door een arts.
10. Adequate hematologische functie, gedefinieerd als: absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes >100,0 x 109/l en hemoglobine >9,0 g/dl (transfusie toegestaan ​​bij baseline).
11. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als: totaal bilirubine
12. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als: berekend (formule Cockcroft-Gault) of gemeten creatinineklaring >50 ml/min en proteïnurie
13. Mogelijkheid om deel te nemen aan alle onderzoeksprocedures, per onderzoeker.

14. Eerdere cytotoxische chemotherapie en eerdere immunotherapie (bijv. anti-PD-1, anti-programmed death ligand 1 (PDL1), anti-T-cel immunoglobuline en mucine-domein bevattend eiwit 3 (TIM3), anti-OX40) voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte is toegestaan ​​als:

    • Op het moment dat de behandeling met repotrectinib wordt gestart, moeten er ten minste 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) zijn verstreken na stopzetting van eerdere therapie (of ten minste 42 dagen voor eerdere nitrosourea, mitomycine C en liposomale doxorubicine).
    • Alle bijwerkingen van eerdere behandelingen moeten zijn verdwenen tot graad ≤ 1 (NCI CTCAE versie 5.0), met uitzondering van alopecia of andere bijwerkingen die de onderzoeker niet als een risico voor de veiligheid van de patiënt beschouwt.
    • Patiënten met gevorderde solide tumoren die ALK-, ROS1-, neurotrofe tyrosinekinase (NTRK) 1-, 2- of 3-herrangschikkingen herbergen, komen in aanmerking als op het moment van aanvang van de behandeling ten minste 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) zijn verstreken na stopzetting van eerdere therapie.
    • Er is geen limiet aan het aantal eerdere chemotherapieën, immunotherapie of TKI-regimes.
15. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis EGFR TKI. Mannelijke partners van vrouwelijke (WOCBP) patiënten stemmen ermee in condooms te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 2 maanden na de laatste dosis. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners van WOCBP moeten gedurende 6 maanden condoombescherming gebruiken, terwijl hun vrouwelijke partner (WOCBP) gedurende 4 maanden na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruikt. Seksueel actieve mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptiemethode willen gebruiken, komen niet in aanmerking voor het onderzoek.
16. Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming, ondertekend en gedateerd door de patiënt en de onderzoeker, voordat er onderzoeksinterventies worden uitgevoerd.

17. Alleen deel B-uitbreidingscohorten (nadat de RP2D is geïdentificeerd):

    • Ziekteprogressie na osimertinib zonder bewijs van tertiaire EGFR-mutatie (d.w.z. C797S) of MET-amplificatie.
    • Ziekteprogressie na eerste of tweede generatie EGFR TKI (bijvoorbeeld erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib) ongeacht de T790M-status.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere blootstelling aan repotrectinib.
2. Diagnose met elk ander longkankersubtype behalve adenocarcinoom, inclusief patiënten met gemengd NSCLC met voornamelijk plaveiselcelkanker, of met een kleincellige longkankercomponent, of een tertiaire mutatie.
3. Aanwezigheid of geschiedenis van enige andere primaire maligniteit anders dan NSCLC binnen 5 jaar voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek.
4. Patiënten met een voorgeschiedenis van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of elk adequaat behandeld in situ carcinoom kunnen in het onderzoek worden opgenomen.
5. Aanwezigheid van slechts één meetbare of evalueerbare tumorlaesie die al is gereseceerd of bestraald voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
6. Bekende aanwezigheid van EGFR exon 20-insertiemutatie op basis van de meest recente toepasselijke moleculaire tests.
7. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte (actief of binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving): myocardinfarct, onstabiele angina, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association-classificatieklasse ≥ II), cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval , symptomatische bradycardie, behoefte aan antiaritmica. Aanhoudende hartritmestoornissen van NCI CTCAE graad ≥2.

8. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (ECG-interval gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) voor hartslag (QTc) > 470 msec verkregen uit 3 ECG's, met behulp van de QTc-waarde afgeleid van het ECG-apparaat van de screeningkliniek
   • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval > 250 msec)
   • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt
9. Bekende actieve infecties die voortdurende behandeling vereisen (bacterieel, schimmel, viraal, inclusief hiv-positiviteit).
10. Gastro-intestinale ziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of short gut syndrome) of andere malabsorptiesyndromen die van invloed kunnen zijn op de absorptie van geneesmiddelen.
11. Perifere neuropathie ≥ graad 2.
12. Voorgeschiedenis van uitgebreide, gedissemineerde, bilaterale of aanwezigheid van CTCAE graad 3 of 4 interstitiële fibrose of interstitiële longziekte, waaronder een voorgeschiedenis van pneumonitis, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonie, interstitiële longziekte, obliteratieve bronchiolitis en pulmonale fibrose. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere bestralingspneumonitis zijn niet uitgesloten.
13. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek of zou naar de mening van de onderzoeker de doelstellingen van het protocol in gevaar kunnen brengen.
14. Alleen voor deel B-expansiecohorten (nadat de RP2D is geïdentificeerd), aanwezigheid van een tertiaire EGFR-mutatie (d.w.z. GFR C797S) mutaties en hepatocytgroeifactorreceptor (MET)-amplificatie.
15. Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke Cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A)-remmers of -inductoren zijn.