Fase I-undersøgelse af Repotrectinib og Osimertinib hos NSCLC-patienter (TOTEM)

Inklusionskriterier:

1. Patienter i alderen ≥18.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af lokalt fremskreden eller metastatisk, ikke-pladecellet lungekarcinom (NSCLC) hos patienter, som ikke er kandidater til lokal kurativ behandling gennem radikal kirurgi og/eller strålebehandling.
3. Stadium IV, ifølge Tumor-nodes-metastasis (TNM) version 8, inklusive M1a (malign effusion) eller M1b (fjernmetastase), eller lokalt fremskreden sygdom, for hvilken der ikke er nogen helbredende behandling (herunder patienter, der udvikler sig efter kemoradioterapi i trin III sygdom).
4. Patienter skal være blevet lokalt diagnosticeret med EGFR-aktiverende mutation (herunder exon 18, exon 19, exon 21 og mutation T790M) baseret på FDA godkendt test (eller en lokalt tilsvarende laboratorieudviklet) test (LDT)). Bekræftende central gennemgang vil blive udført for alle patienter, i tilfælde af uoverensstemmelse med EGFR-status vil central gennemgang være gældende.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
6. Eksistens af målbar eller evaluerbar sygdom (i henhold til RECIST 1.1-kriterier).

7. Patienter med asymptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) (behandlet eller ubehandlet) og/eller asymptomatisk leptomeningeal carcinomatose er berettiget til at tilmelde sig, hvis de opfylder følgende kriterier:

   • Patienter, der har behov for steroider i en stabil eller faldende dosis (≤ 12 mg/dag dexamethason eller tilsvarende) i mindst 14 dage er kvalificerede. Patienter på stabile doser af levetiracetam (samme dosis i 14 dage) er berettiget til at blive optaget.
   • Der skal være gået minimum 14 dage fra afslutning af helhjernestrålebehandling (WBRT) inden behandlingsstart med repotrectinib, og alle bivirkninger (med undtagelse af alopeci) fra WBRT er løst til CTCAE grad ≤ 1.
8. At have tilgængelige tumorvævsprøver, via en biopsi eller kirurgisk resektion af den primære tumor eller metastatisk tumorvæv, inden for 60 dage før behandlingsstart.
9. Forventet levetid ≥12 uger, som bestemt af en læge.
10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, defineret som: absolut neutrofiltal (ANC) >1,5 x 109/L, blodpladetal >100,0 x 109/L og hæmoglobin >9,0 g/dL (transfusion tilladt ved baseline).
11. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som: total bilirubin
12. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som: beregnet (Cockcroft-Gault formel) eller målt kreatininclearance >50 ml/min og proteinuri
13. Evne til at deltage i alle undersøgelsesprocedurer, pr. efterforskere.

14. Tidligere cytotoksisk kemoterapi og forudgående immunterapi (f.eks. anti-PD-1, anti-programmeret dødsligand 1 (PDL1), anti-T-celle immunoglobulin og mucin domæne-indeholdende protein 3 (TIM3), anti-OX40) til fremskreden eller metastatisk sygdom er tilladt, hvis:

    • På tidspunktet for påbegyndelse af behandling med repotrectinib skal der være gået mindst 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortere) efter seponering af tidligere behandling (eller mindst 42 dage for tidligere nitrosourea, mitomycin C og liposomal doxorubicin).
    • Alle bivirkninger fra tidligere behandlinger skal være forsvundet til grad ≤ 1 (NCI CTCAE Version 5.0) med undtagelse af alopeci eller andre bivirkninger, som investigator ikke anser for at være en risiko for patientsikkerheden.
    • Patienter med fremskredne solide tumorer, der huser ALK, ROS1, neurotrofisk tyrosinkinase (NTRK) 1, 2 eller 3 omlejringer er kvalificerede, hvis der på tidspunktet for behandlingsstart er gået mindst 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) efter seponering af tidligere terapi.
    • Der er ingen grænse for antallet af tidligere kemoterapier, immunterapi eller TKI-kure.
15. Alle kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 2 måneder efter den sidste dosis af EGFR TKI. Mandlige partnere til kvindelige (WOCBP) patienter accepterer at bruge kondom under undersøgelsen og i 2 måneder efter den sidste dosis. Mandlige patienter med kvindelige partnere til WOCBP bør bruge kondombeskyttelse i 6 måneder ud over deres kvindelige partner (WOCBP) ved at bruge højeffektive præventionsmetoder i 4 måneder efter den sidste dosis. Seksuelt aktive mænd og kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge en præventionsmetode, er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
16. Tilvejebringelse af skriftligt informeret samtykke, underskrevet og dateret af patienten og investigator, før der udføres undersøgelsesinterventioner.

17. Kun del B-udvidelseskohorter (efter at RP2D er blevet identificeret):

    • Sygdomsprogression efter osimertinib uden tegn på tertiær EGFR-mutation (dvs. C797S) eller MET-amplifikation.
    • Sygdomsprogression efter første eller anden generations EGFR TKI (f.eks. erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib) uanset T790M-status.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eksponering for repotrectinib.
2. Diagnose med enhver anden lungekræftsubtype bortset fra adenokarcinom, inklusive patienter med blandet NSCLC med overvejende planocellulær cancer, eller med en hvilken som helst småcellet lungecancerkomponent eller en tertiær mutation.
3. Tilstedeværelse eller historie af enhver anden primær malignitet end NSCLC inden for 5 år før tilmelding til undersøgelsen.
4. Patienter med en anamnese med tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden eller ethvert tilstrækkeligt behandlet in situ-karcinom kan inkluderes i undersøgelsen.
5. Tilstedeværelse af kun én målbar eller evaluerbar tumorlæsion, der allerede er blevet resekeret eller bestrålet før optagelse i undersøgelsen.
6. Kendt tilstedeværelse af EGFR exon 20 insertionsmutation baseret på seneste anvendelige molekylære test.
7. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (enten aktiv eller inden for 6 måneder før optagelse): myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald , symptomatisk bradykardi, krav om antiarytmisk medicin. Igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE grad ≥2.

8. Et af følgende hjertekriterier:

   • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (EKG-interval målt fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til slutningen af ​​T-bølgen) for hjertefrekvens (QTc) > 470 msek opnået fra 3 EKG'er ved hjælp af screeningsklinikkens EKG-maskine-afledte QTc-værdi
   • Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval > 250 msek.)
   • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet
9. Kendte aktive infektioner, der kræver løbende behandling (bakteriel, svampe, viral inklusive HIV-positivitet).
10. Gastrointestinal sygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kort tarmsyndrom) eller andre malabsorptionssyndromer, der vil påvirke lægemiddelabsorptionen.
11. Perifer neuropati ≥ grad 2.
12. Anamnese med omfattende, spredt, bilateral eller tilstedeværelse af CTCAE grad 3 eller 4 interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom, herunder en historie med pneumonitis, hypersensitivitetspneumonitis, interstitiel lungebetændelse, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronchiolitis og lungefibrose. Patienter med tidligere strålingspneumonitis er ikke udelukket.
13. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten upassende for at indgå i denne undersøgelse eller kunne kompromittere protokolmålene efter efterforskerens mening.
14. Kun for del B ekspansionskohorter (efter at RP2D er blevet identificeret), tilstedeværelse af en tertiær EGFR-mutation (dvs. GFR C797S) mutationer og hepatocytvækstfaktorreceptor (MET) amplifikation.
15. Nuværende brug eller forventet behov for lægemidler, der vides at være stærke Cytochrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hæmmere eller inducere.