Estudo de Fase I de Repotrectinibe e Osimertinibe em Pacientes com NSCLC (TOTEM)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com idade ≥18 anos.
2. Confirmação histológica ou citológica de carcinoma pulmonar de células não escamosas (CPNPC) localmente avançado ou metastático em pacientes não candidatos a tratamento curativo local por meio de cirurgia radical e/ou radioterapia.
3. Estágio IV, de acordo com Tumor-nodes-metastasis (TNM) Versão 8, incluindo M1a (derrame maligno) ou M1b (metástase à distância), ou doença localmente avançada para a qual não há tratamento curativo (incluindo pacientes que evoluem após quimiorradioterapia no Estágio III doença).
4. Os pacientes devem ter sido diagnosticados localmente com mutação ativadora de EGFR (incluindo exon 18, exon 19, exon 21 e mutação T790M) com base no teste aprovado pela FDA (ou em um teste laboratorial local equivalente desenvolvido) (LDT)). A revisão central confirmatória será realizada para todos os pacientes, em caso de discrepância no status do EGFR, a revisão central prevalecerá.
5. Status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) 0-1.
6. Existência de doença mensurável ou avaliável (segundo critérios RECIST 1.1).

7. Pacientes com metástases assintomáticas do sistema nervoso central (SNC) (tratadas ou não) e/ou carcinomatose leptomeníngea assintomática são elegíveis para inscrição se satisfizerem os seguintes critérios:

   • Os pacientes que necessitam de esteroides em dose estável ou decrescente (≤ 12 mg/dia de dexametasona ou equivalente) por pelo menos 14 dias são elegíveis. Os pacientes em doses estáveis ​​de levetiracetam (mesma dose por 14 dias) são elegíveis para inclusão.
   • Um mínimo de 14 dias deve ter decorrido desde a conclusão do tratamento de radiação cerebral total (WBRT) antes do início do tratamento com repotrectinibe, e todos os efeitos colaterais (com exceção da alopecia) do WBRT são resolvidos para grau CTCAE ≤ 1.
8. Ter disponível amostras de tecido tumoral, por meio de biópsia ou ressecção cirúrgica do tumor primário ou tecido tumoral metastático, até 60 dias antes do início do tratamento.
9. Expectativa de vida ≥12 semanas, conforme determinado por um médico.
10. Função hematológica adequada, definida como: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >1,5 x 109/L, contagem de plaquetas >100,0 x 109/L e hemoglobina >9,0 g/dL (transfusão permitida no início do estudo).
11. Função hepática adequada, definida como: bilirrubina total
12. Função renal adequada, definida como: calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) ou medida depuração de creatinina >50 mL/min e proteinúria
13. Capacidade de participar de todos os procedimentos do estudo, de acordo com os investigadores.

14. Quimioterapia citotóxica prévia e imunoterapia prévia (por exemplo, anti-PD-1, anti-ligante de morte programada 1 (PDL1), imunoglobulina anti-célula T e proteína contendo domínio mucina 3 (TIM3), anti-OX40) para doença avançada ou metastática é permitido se:

    • No momento do início do tratamento com repotrectinibe, pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) devem ter decorrido após a descontinuação da terapia anterior (ou pelo menos 42 dias para nitrosouréias anteriores, mitomicina C e doxorrubicina lipossomal).
    • Todos os efeitos colaterais de tratamentos anteriores devem ser resolvidos em grau ≤ 1 (NCI CTCAE versão 5.0), com exceção de alopecia ou outros efeitos colaterais que o investigador não considere um risco para a segurança do paciente.
    • Pacientes com tumores sólidos avançados portadores de ALK, ROS1, tirosina quinase neurotrófica (NTRK) 1, 2 ou 3 rearranjos são elegíveis se, no momento do início do tratamento, pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) tiverem decorrido após a descontinuação de terapia anterior.
    • Não há limite para o número de quimioterapias, imunoterapia ou regimes de TKI anteriores.
15. Todas as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 2 meses após a última dose de EGFR TKI. Parceiros masculinos de mulheres (WOCBP) concordam em usar preservativos durante o estudo e por 2 meses após a última dose. Pacientes do sexo masculino com parceiras de WOCBP devem usar proteção de preservativo por 6 meses além de sua parceira (WOCBP) usando métodos contraceptivos altamente eficazes por 4 meses após a última dose. Homens sexualmente ativos e mulheres com potencial para engravidar, que não desejam usar um método contraceptivo, não são elegíveis para o estudo.
16. Fornecimento de consentimento informado por escrito, assinado e datado pelo paciente e pelo investigador, antes de qualquer intervenção do estudo ser realizada.

17. Somente coortes de expansão da Parte B (após a identificação do RP2D):

    • Progressão da doença após osimertinibe sem evidência de mutação terciária do EGFR (ou seja, C797S) ou amplificação do MET.
    • Progressão da doença após EGFR TKI de primeira ou segunda geração (por exemplo, erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib) independentemente do estado T790M.

Critério de exclusão:

1. Exposição prévia ao repotrectinibe.
2. Diagnóstico de qualquer outro subtipo de câncer de pulmão além do adenocarcinoma, incluindo pacientes com NSCLC misto com câncer de células escamosas predominantemente, ou com qualquer componente de câncer de pulmão de pequenas células ou uma mutação terciária.
3. Presença ou história de qualquer outra malignidade primária que não seja NSCLC dentro de 5 anos antes da inscrição no estudo.
4. Pacientes com histórico de carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado ou qualquer carcinoma in situ adequadamente tratado podem ser incluídos no estudo.
5. Presença de apenas uma lesão tumoral mensurável ou avaliável que já tenha sido ressecada ou irradiada antes da inclusão no estudo.
6. Presença conhecida de mutação de inserção do exon 20 do EGFR com base nos testes moleculares aplicáveis ​​mais recentes.
7. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ativa ou dentro de 6 meses antes da inscrição): infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe ≥ II da New York Heart Association), acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório , bradicardia sintomática, necessidade de medicação antiarrítmica. Arritmias cardíacas em curso de grau NCI CTCAE ≥2.

8. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • Intervalo QT médio corrigido em repouso (intervalo de ECG medido desde o início do complexo QRS até o final da onda T) para frequência cardíaca (QTc) > 470 mseg obtido de 3 ECGs, usando o valor QTc derivado da máquina de ECG da clínica de triagem
   • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms)
   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT
9. Infecções ativas conhecidas que requerem tratamento contínuo (bacterianas, fúngicas, virais, incluindo positividade para HIV).
10. Doença gastrointestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa ou síndrome do intestino curto) ou outras síndromes de má absorção que possam afetar a absorção do medicamento.
11. Neuropatia periférica ≥ grau 2.
12. História de fibrose intersticial extensa, disseminada, bilateral ou presença de grau 3 ou 4 de CTCAE ou doença pulmonar intersticial, incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, doença pulmonar intersticial, bronquiolite obliterante e fibrose pulmonar. Pacientes com história prévia de pneumonite por radiação não são excluídos.
13. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o paciente inapropriado para entrar neste estudo ou pode comprometer os objetivos do protocolo na opinião do Investigador.
14. Apenas para coortes de expansão da Parte B (após a identificação do RP2D), presença de uma mutação terciária de EGFR (ou seja, GFR C797S) e amplificação do receptor do fator de crescimento de hepatócitos (MET).
15. Uso atual ou necessidade antecipada de medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores do Citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A).