Fase I-studie av Repotrectinib og Osimertinib hos NSCLC-pasienter (TOTEM)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter ≥18 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av lokalt avansert eller metastatisk, ikke-plateepitel lungekarsinom (NSCLC) hos pasienter som ikke er kandidater for lokal kurativ behandling gjennom radikal kirurgi og/eller strålebehandling.
3. Stadium IV, i henhold til Tumor-nodes-metastasis (TNM) versjon 8, inkludert M1a (malign effusjon) eller M1b (fjernmetastase), eller lokalt avansert sykdom som det ikke er kurativ behandling for (inkludert pasienter som progredierer etter kjemoradioterapi i stadium III sykdom).
4. Pasienter må ha blitt lokalt diagnostisert med EGFR-aktiverende mutasjon (inkludert ekson 18, ekson 19, ekson 21 og mutasjon T790M) basert på FDA-godkjent test (eller en lokalt tilsvarende laboratorieutviklet) test (LDT)). Bekreftende sentral gjennomgang vil bli utført for alle pasienter, i tilfelle avvik på EGFR-status vil sentral gjennomgang råde.
5. Eastern cooperative oncology group (ECOG) prestasjonsstatus 0-1.
6. Eksistens av målbar eller evaluerbar sykdom (i henhold til RECIST 1.1-kriterier).

7. Pasienter med asymptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) (behandlet eller ubehandlet) og/eller asymptomatisk leptomeningeal karsinomatose er kvalifisert til å registrere seg dersom de tilfredsstiller følgende kriterier:

   • Pasienter som trenger steroider i en stabil eller avtagende dose (≤ 12 mg/dag deksametason eller tilsvarende) i minst 14 dager er kvalifisert. Pasienter på stabile doser levetiracetam (samme dose i 14 dager) er kvalifisert for å bli registrert.
   • Det må ha gått minst 14 dager fra fullført helhjernestrålebehandling (WBRT) før behandlingsstart med repotrectinib, og alle bivirkninger (med unntak av alopecia) fra WBRT er løst til CTCAE grad ≤ 1.
8. Å ha tilgjengelige tumorvevsprøver, via en biopsi eller kirurgisk reseksjon av primærtumoren eller metastatisk tumorvev, innen 60 dager før behandlingsstart.
9. Forventet levealder ≥12 uker, bestemt av lege.
10. Tilstrekkelig hematologisk funksjon, definert som: absolutt nøytrofiltall (ANC) >1,5 x 109/L, antall blodplater >100,0 x 109/L, og hemoglobin >9,0 g/dL (transfusjon tillatt ved baseline).
11. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som: total bilirubin
12. Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som: beregnet (Cockcroft-Gault formel) eller målt kreatininclearance >50 ml/min og proteinuri
13. Evne til å ta del i alle studieprosedyrer, per etterforskere.

14. Tidligere cytotoksisk kjemoterapi og tidligere immunterapi (f.eks. anti-PD-1, anti-programmert dødsligand 1 (PDL1), anti-T-celle-immunoglobulin og mucin-domeneholdig protein 3 (TIM3), anti-OX40) for avansert eller metastatisk sykdom er tillatt hvis:

    • Ved oppstart av behandling med repotrectinib må minst 14 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) ha gått etter seponering av tidligere behandling (eller minst 42 dager for tidligere nitrosourea, mitomycin C og liposomal doksorubicin).
    • Alle bivirkninger fra tidligere behandlinger må ha gått over til grad ≤ 1 (NCI CTCAE versjon 5.0) med unntak av alopecia eller andre bivirkninger som utrederen ikke anser som en risiko for pasientsikkerheten.
    • Pasienter med avanserte solide svulster som inneholder ALK, ROS1, nevrotrofisk tyrosinkinase (NTRK) 1, 2 eller 3 rearrangementer er kvalifisert dersom det ved behandlingsstart har gått minst 14 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) etter seponering av tidligere terapi.
    • Det er ingen grense for antall tidligere kjemoterapi-, immunterapi- eller TKI-regimer.
15. Alle kvinner i fertil alder (WOCBP) må samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studiens behandlingsperiode og i minst 2 måneder etter siste dose av EGFR TKI. Mannlige partnere til kvinnelige (WOCBP) pasienter samtykker i å bruke kondom under studien og i 2 måneder etter siste dose. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere til WOCBP bør bruke kondombeskyttelse i 6 måneder i tillegg til at deres kvinnelige partner (WOCBP) bruker svært effektive prevensjonsmetoder i 4 måneder etter siste dose. Seksuelt aktive menn og kvinner i fertil alder, som ikke er villige til å bruke en prevensjonsmetode, er ikke kvalifisert for studien.
16. Utlevering av skriftlig informert samtykke, signert og datert av pasienten og etterforskeren, før noen studieintervensjoner utføres.

17. Kun del B utvidelseskohorter (etter at RP2D er identifisert):

    • Sykdomsprogresjon etter osimertinib uten tegn på tertiær EGFR-mutasjon (dvs. C797S) eller MET-amplifikasjon.
    • Sykdomsprogresjon etter første eller andre generasjons EGFR TKI (for eksempel erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib) uavhengig av T790M-status.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eksponering for repotrectinib.
2. Diagnose med enhver annen lungekreftsubtype bortsett fra adenokarsinom inkludert pasienter med blandet NSCLC med hovedsakelig plateepitelkreft, eller med en hvilken som helst småcellet lungekreftkomponent, eller en tertiær mutasjon.
3. Tilstedeværelse eller historie med annen primær malignitet enn NSCLC innen 5 år før innmelding til studien.
4. Pasienter med anamnese med tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller ethvert adekvat behandlet in situ karsinom kan inkluderes i studien.
5. Tilstedeværelse av kun én målbar eller evaluerbar tumorlesjon som allerede er resekert eller bestrålet før innrullering i studien.
6. Kjent tilstedeværelse av EGFR-ekson 20-innsettingsmutasjon basert på siste gjeldende molekylære testing.
7. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (enten aktiv eller innen 6 måneder før innmelding): hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep , symptomatisk bradykardi, krav om antiarytmisk medisin. Pågående hjertedysrytmier av NCI CTCAE grad ≥2.

8. Noen av følgende hjertekriterier:

   • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (EKG-intervall målt fra begynnelsen av QRS-komplekset til slutten av T-bølgen) for hjertefrekvens (QTc) > 470 msek oppnådd fra 3 EKG, ved bruk av EKG-maskinavledet QTc-verdi fra screeningklinikken.
   • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall > 250 msek)
   • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller annen samtidig medisin som er kjent for å forlenge QT-intervallet
9. Kjente aktive infeksjoner som krever pågående behandling (bakteriell, sopp, viral inkludert HIV-positivitet).
10. Gastrointestinale sykdommer (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller kort tarmsyndrom) eller andre malabsorpsjonssyndromer som vil påvirke legemiddelabsorpsjonen.
11. Perifer nevropati ≥ grad 2.
12. Anamnese med omfattende, spredt, bilateral eller tilstedeværelse av CTCAE grad 3 eller 4 interstitiell fibrose eller interstitiell lungesykdom, inkludert en historie med pneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell lungebetennelse, interstitiell lungesykdom, obliterativ bronkiolitt og lungefibrose. Pasienter med tidligere strålingspneumonitt i anamnesen er ikke ekskludert.
13. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å gå inn i denne studien eller kan kompromittere protokollmålene etter etterforskerens mening.
14. Kun for del B ekspansjonskohorter (etter at RP2D er identifisert), tilstedeværelse av en tertiær EGFR-mutasjon (dvs. GFR C797S) mutasjoner og hepatocyttvekstfaktorreseptor (MET) amplifikasjon.
15. Nåværende bruk eller forventet behov for legemidler som er kjent for å være sterke Cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hemmere eller induktorer.