Badanie fazy I repotrektynibu i ozymertynibu u pacjentów z NSCLC (TOTEM)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku ≥18 lat.
2. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niepłaskonabłonkowego raka płuca (NSCLC) u pacjentów, którzy nie są kandydatami do miejscowego wyleczenia poprzez radykalną operację i/lub radioterapię.
3. Stopień IV, zgodnie z wersją 8 przerzutów do węzłów guza (TNM), w tym M1a (wysięk złośliwy) lub M1b (przerzuty odległe) lub miejscowo zaawansowana choroba, dla której nie ma możliwości wyleczenia (w tym pacjenci, u których po chemioradioterapii nastąpiła progresja w stadium III choroba).
4. U pacjentów musi być lokalnie zdiagnozowana mutacja aktywująca EGFR (w tym ekson 18, egzon 19, egzon 21 i mutacja T790M) na podstawie testu zatwierdzonego przez FDA (lub lokalnego równoważnego testu LDT). Potwierdzająca ocena centralna zostanie przeprowadzona dla wszystkich pacjentów, w przypadku rozbieżności w statusie EGFR, ocena centralna będzie miała pierwszeństwo.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Występowanie mierzalnej lub możliwej do oceny choroby (zgodnie z kryteriami RECIST 1.1).

7. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (leczonymi lub nieleczonymi) i/lub bezobjawową rakowatością opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się do włączenia, jeśli spełniają następujące kryteria:

   • Kwalifikują się pacjenci wymagający sterydów w stałej lub malejącej dawce (≤ 12 mg/dobę deksametazonu lub równoważnej dawki) przez co najmniej 14 dni. Pacjenci otrzymujący stabilne dawki lewetyracetamu (ta sama dawka przez 14 dni) kwalifikują się do włączenia.
   • Od zakończenia radioterapii całego mózgu (WBRT) musi upłynąć co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia repotrektynibem, a wszystkie działania niepożądane (z wyjątkiem łysienia) WBRT ustąpią do stopnia CTCAE ≤ 1.
8. Dysponowanie dostępnymi próbkami tkanki nowotworowej, poprzez biopsję lub resekcję chirurgiczną guza pierwotnego lub tkanki guza przerzutowego, w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia.
9. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni, zgodnie z ustaleniami lekarza.
10. Właściwa funkcja hematologiczna, zdefiniowana jako: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1,5 x 109/l, liczba płytek krwi >100,0 x 109/l i hemoglobina >9,0 g/dl (transfuzje dozwolone na początku badania).
11. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako: bilirubina całkowita
12. Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako: obliczony (wzór Cockcrofta-Gaulta) lub zmierzony klirens kreatyniny >50 ml/min i białkomocz
13. Możliwość wzięcia udziału we wszystkich procedurach badawczych według badaczy.

14. Wcześniejsza chemioterapia cytotoksyczna i wcześniejsza immunoterapia (np. anty-PD-1, ligand antyprogramowanej śmierci 1 (PDL1), immunoglobulina anty-komórkowa i białko zawierające domenę mucynową 3 (TIM3), anty-OX40) w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami jest dozwolone, jeżeli:

    • W momencie rozpoczęcia leczenia repotrektynibem musi upłynąć co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od przerwania wcześniejszego leczenia (lub co najmniej 42 dni w przypadku wcześniej stosowanych nitrozomoczników, mitomycyny C i liposomalnej doksorubicyny).
    • Wszystkie działania niepożądane wcześniejszego leczenia muszą ustąpić do stopnia ≤ 1 (NCI CTCAE wersja 5.0), z wyjątkiem łysienia lub innych działań niepożądanych, których badacz nie uważa za zagrażające bezpieczeństwu pacjenta.
    • Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi z rearanżacjami ALK, ROS1, neurotroficznej kinazy tyrozynowej (NTRK) 1, 2 lub 3 kwalifikują się, jeśli w momencie rozpoczęcia leczenia upłynęło co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od odstawienia wcześniejszej terapii.
    • Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub schematów TKI.
15. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia w ramach badania i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki TKI EGFR. Partnerzy pacjentek (WOCBP) wyrażają zgodę na stosowanie prezerwatyw podczas badania i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjenci płci męskiej mający partnerki WOCBP powinni stosować zabezpieczenie prezerwatywą przez 6 miesięcy, dodatkowo ich partnerka (WOCBP) stosuje wysoce skuteczne metody antykoncepcji przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Do badania nie kwalifikują się aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować metody antykoncepcji.
16. Dostarczenie pisemnej świadomej zgody, podpisanej i opatrzonej datą przez pacjenta i badacza, przed wykonaniem jakichkolwiek interwencji w ramach badania.

17. Tylko kohorty ekspansji części B (po zidentyfikowaniu RP2D):

    • Progresja choroby po ozymertynibie bez dowodów trzeciorzędowej mutacji EGFR (tj. C797S) lub amplifikacji MET.
    • Progresja choroby po TKI EGFR pierwszej lub drugiej generacji (np. erlotynib, gefitynib, afatynib, dakomitynib) niezależnie od statusu T790M.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza ekspozycja na repotrektynib.
2. Rozpoznanie jakiegokolwiek innego podtypu raka płuc oprócz gruczolakoraka, w tym pacjentów z mieszanym NSCLC z przewagą raka płaskonabłonkowego lub z jakąkolwiek składową drobnokomórkowego raka płuca lub mutacją trzeciorzędową.
3. Obecność lub historia jakiegokolwiek innego pierwotnego nowotworu złośliwego innego niż NSCLC w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania.
4. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z odpowiednio leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry w wywiadzie lub jakimkolwiek odpowiednio leczonym rakiem in situ.
5. Obecność tylko jednej mierzalnej lub możliwej do oceny zmiany nowotworowej, która została już wycięta lub napromieniowana przed włączeniem do badania.
6. Znana obecność mutacji insercyjnej eksonu 20 EGFR na podstawie najnowszych odpowiednich badań molekularnych.
7. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa (aktywna lub występująca w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem): zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥ II wg klasyfikacji New York Heart Association), incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny , objawowa bradykardia, konieczność zastosowania leków antyarytmicznych. Trwające zaburzenia rytmu serca stopnia ≥2 wg NCI CTCAE.

8. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

   • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (odstęp EKG mierzony od początku zespołu QRS do końca załamka T) dla częstości akcji serca (QTc) > 470 ms, uzyskany z 3 EKG, z wykorzystaniem wartości QTc uzyskanej maszynowo w EKG w klinice przesiewowej
   • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, odstęp PR > 250 ms)
   • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub inne leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT
9. Znane aktywne infekcje wymagające ciągłego leczenia (bakteryjne, grzybicze, wirusowe, w tym zakażenie wirusem HIV).
10. Choroby żołądkowo-jelitowe (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub zespół krótkiego jelita) lub inne zespoły złego wchłaniania, które mogą mieć wpływ na wchłanianie leku.
11. Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2.
12. Rozległe, rozsiane, obustronne lub obecne zwłóknienie śródmiąższowe stopnia 3 lub 4 wg CTCAE lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, w tym zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików i zwłóknienie płuc w wywiadzie. Nie wyklucza się pacjentów z przebytym popromiennym zapaleniem płuc w wywiadzie.
13. Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, czynią pacjenta nieodpowiednim w celu włączenia do tego badania lub mogłyby zagrozić celom protokołu w opinii badacza.
14. Wyłącznie dla kohort ekspansji Części B (po zidentyfikowaniu RP2D) obecność mutacji trzeciorzędowego EGFR (tj. GFR C797S) i amplifikacja receptora czynnika wzrostu hepatocytów (MET).
15. Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A).