Phase-I-Studie zu Repotrectinib und Osimertinib bei NSCLC-Patienten (TOTEM)

Einschlusskriterien:

1. Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Histologische oder zytologische Bestätigung eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Patienten, die nicht für eine lokale kurative Behandlung durch radikale Operation und/oder Strahlentherapie in Frage kommen.
3. Stadium IV gemäß Tumor-Knoten-Metastase (TNM) Version 8, einschließlich M1a (maligner Erguss) oder M1b (Fernmetastase), oder lokal fortgeschrittene Erkrankung, für die es keine heilende Behandlung gibt (einschließlich Patienten, die nach Radiochemotherapie in Stadium III fortschreiten Krankheit).
4. Bei den Patienten muss lokal eine EGFR-aktivierende Mutation (einschließlich Exon 18, Exon 19, Exon 21 und Mutation T790M) diagnostiziert worden sein, basierend auf einem von der FDA zugelassenen Test (oder einem gleichwertigen, im lokalen Labor entwickelten Test (LDT)). Eine konfirmatorische zentrale Überprüfung wird für alle Patienten durchgeführt, im Falle einer Diskrepanz bezüglich des EGFR-Status hat die zentrale Überprüfung Vorrang.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Vorhandensein einer messbaren oder auswertbaren Erkrankung (gemäß RECIST 1.1-Kriterien).

7. Patienten mit asymptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (behandelt oder unbehandelt) und/oder asymptomatischer leptomeningealer Karzinomatose können aufgenommen werden, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

   • Patienten, die Steroide in einer stabilen oder abnehmenden Dosis (≤ 12 mg/Tag Dexamethason oder Äquivalent) für mindestens 14 Tage benötigen, sind geeignet. Patienten mit stabiler Levetiracetam-Dosis (gleiche Dosis für 14 Tage) können aufgenommen werden.
   • Nach Abschluss der Ganzhirnbestrahlung (WBRT) müssen mindestens 14 Tage vergangen sein, bevor die Behandlung mit Repotrectinib begonnen werden kann, und alle Nebenwirkungen (mit Ausnahme der Alopezie) der WBRT müssen auf CTCAE-Grad ≤ 1 abgeklungen sein.
8. Verfügbare Tumorgewebeproben durch eine Biopsie oder chirurgische Resektion des Primärtumors oder des metastasierten Tumorgewebes innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Behandlung.
9. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen, wie von einem Arzt bestimmt.
10. Angemessene hämatologische Funktion, definiert als: absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl > 100,0 x 109/l und Hämoglobin > 9,0 g/dl (Transfusion zu Studienbeginn erlaubt).
11. Ausreichende Leberfunktion, definiert als: Gesamtbilirubin
12. Angemessene Nierenfunktion, definiert als: berechnet (Cockcroft-Gault-Formel) oder gemessene Kreatinin-Clearance >50 ml/min und Proteinurie
13. Fähigkeit, an allen Studienverfahren teilzunehmen, pro Prüfer.

14. Vorherige zytotoxische Chemotherapie und vorherige Immuntherapie (z. B. Anti-PD-1, Anti-Programmed Death Ligand 1 (PDL1), Anti-T-Zell-Immunglobulin und Muzindomänen-haltiges Protein 3 (TIM3), Anti-OX40) bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung ist erlaubt, wenn:

    • Zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Repotrectinib müssen mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) nach Absetzen der vorherigen Therapie vergangen sein (oder mindestens 42 Tage für vorherige Nitrosoharnstoffe, Mitomycin C und liposomales Doxorubicin).
    • Alle Nebenwirkungen von früheren Behandlungen müssen auf Grad ≤ 1 (NCI CTCAE Version 5.0) abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Nebenwirkungen, die der Prüfarzt nicht als Risiko für die Patientensicherheit betrachtet.
    • Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die ALK, ROS1, neurotrophe Tyrosinkinase (NTRK) 1, 2 oder 3 Rearrangements beherbergen, sind geeignet, wenn zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) nach dem Absetzen vergangen sind der Vortherapie.
    • Die Anzahl der vorangegangenen Chemotherapien, Immuntherapien oder TKI-Schemata ist unbegrenzt.
15. Alle Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis von EGFR TKI anzuwenden. Männliche Partner von weiblichen (WOCBP) Patienten stimmen zu, während der Studie und für 2 Monate nach der letzten Dosis Kondome zu verwenden. Männliche Patienten mit WOCBP-Partnerinnen sollten zusätzlich zu ihrer Partnerin (WOCBP) 6 Monate lang einen Kondomschutz verwenden und 4 Monate lang nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine Verhütungsmethode anzuwenden, sind für die Studie nicht geeignet.
16. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung, unterzeichnet und datiert vom Patienten und dem Prüfarzt, bevor Studieninterventionen durchgeführt werden.

17. Nur Teil-B-Erweiterungskohorten (nachdem das RP2D identifiziert wurde):

    • Krankheitsprogression nach Osimertinib ohne Anzeichen einer tertiären EGFR-Mutation (d. h. C797S) oder MET-Amplifikation.
    • Krankheitsprogression nach EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation (z. B. Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Dacomitinib) unabhängig vom T790M-Status.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Exposition gegenüber Repotrectinib.
2. Diagnose mit einem anderen Lungenkrebs-Subtyp außer Adenokarzinom, einschließlich Patienten mit gemischtem NSCLC mit überwiegend Plattenepithelkarzinom oder mit einer kleinzelligen Lungenkrebskomponente oder einer tertiären Mutation.
3. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer anderen primären Malignität außer NSCLC innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme in die Studie.
4. Patienten mit einer Vorgeschichte von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder einem angemessen behandelten In-situ-Karzinom können in die Studie aufgenommen werden.
5. Vorhandensein von nur einer messbaren oder auswertbaren Tumorläsion, die bereits vor der Aufnahme in die Studie reseziert oder bestrahlt wurde.
6. Bekanntes Vorhandensein einer EGFR-Exon-20-Insertionsmutation basierend auf den neuesten anwendbaren molekularen Tests.
7. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (entweder aktiv oder innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung): Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Klassifizierungsklasse ≥ II), zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke , symptomatische Bradykardie, Bedarf an antiarrhythmischen Medikamenten. Anhaltende Herzrhythmusstörungen des NCI CTCAE-Grades ≥2.

8. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (EKG-Intervall gemessen vom Beginn des QRS-Komplexes bis zum Ende der T-Welle) für Herzfrequenz (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 EKGs, unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts
   • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms)
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder andere Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
9. Bekannte aktive Infektionen, die eine laufende Behandlung erfordern (Bakterien-, Pilz-, Virus-, einschließlich HIV-Positivität).
10. Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Kurzdarmsyndrom) oder andere Malabsorptionssyndrome, die sich auf die Arzneimittelabsorption auswirken würden.
11. Periphere Neuropathie ≥ Grad 2.
12. Vorgeschichte von ausgedehnter, disseminierter, bilateraler oder Anwesenheit von CTCAE-Grad 3 oder 4 interstitieller Fibrose oder interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich einer Vorgeschichte von Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung, obliterativer Bronchiolitis und Lungenfibrose. Patienten mit einer Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis sind nicht ausgeschlossen.
13. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden für die Aufnahme in diese Studie oder könnte nach Meinung des Prüfarztes die Ziele des Protokolls gefährden.
14. Nur für Teil-B-Erweiterungskohorten (nachdem RP2D identifiziert wurde), Vorhandensein einer tertiären EGFR-Mutation (d. h. GFR C797S)-Mutationen und Amplifikation des Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (MET).
15. Aktuelle Anwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Arzneimitteln, die als starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) bekannt sind.