Estudio de fase I de repotrectinib y osimertinib en pacientes con NSCLC (TOTEM)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de edad ≥18.
2. Confirmación histológica o citológica de carcinoma de pulmón de células no escamosas (NSCLC) localmente avanzado o metastásico en pacientes que no son candidatos a tratamiento local curativo mediante cirugía radical y/o radioterapia.
3. Estadio IV, según Tumor-nodes-metástasis (TNM) Versión 8, que incluye M1a (derrame maligno) o M1b (metástasis a distancia), o enfermedad localmente avanzada para la que no existe tratamiento curativo (incluidos los pacientes que progresan después de la quimiorradioterapia en estadio III enfermedad).
4. Los pacientes deben haber sido diagnosticados localmente con una mutación activadora de EGFR (incluidos el exón 18, el exón 19, el exón 21 y la mutación T790M) según una prueba aprobada por la FDA (o una prueba equivalente desarrollada en un laboratorio local) (LDT)). Se realizará una revisión central de confirmación para todos los pacientes; en caso de discrepancia en el estado de EGFR, prevalecerá la revisión central.
5. Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) 0-1.
6. Existencia de enfermedad medible o evaluable (según criterios RECIST 1.1).

7. Los pacientes con metástasis asintomáticas del sistema nervioso central (SNC) (tratadas o no tratadas) y/o carcinomatosis leptomeníngea asintomática son elegibles para inscribirse si cumplen con los siguientes criterios:

   • Son elegibles los pacientes que requieren esteroides en una dosis estable o decreciente (≤ 12 mg/día de dexametasona o equivalente) durante al menos 14 días. Los pacientes que reciben dosis estables de levetiracetam (la misma dosis durante 14 días) son elegibles para inscribirse.
   • Debe haber transcurrido un mínimo de 14 días desde la finalización del tratamiento de radiación cerebral total (WBRT) antes del inicio del tratamiento con repotrectinib, y todos los efectos secundarios (a excepción de la alopecia) de la WBRT se resuelven en un grado CTCAE ≤ 1.
8. Disponer de muestras de tejido tumoral, mediante biopsia o resección quirúrgica del tumor primario o tejido tumoral metastásico, dentro de los 60 días previos al inicio del tratamiento.
9. Esperanza de vida ≥12 semanas, según lo determine un médico.
10. Función hematológica adecuada, definida como: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,5 x 109/l, recuento de plaquetas >100,0 x 109/l y hemoglobina >9,0 g/dl (transfusión permitida al inicio).
11. Función hepática adecuada, definida como: bilirrubina total
12. Función renal adecuada, definida como: aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) o medido >50 ml/min y proteinuria
13. Capacidad para participar en todos los procedimientos del estudio, según los investigadores.

14. Quimioterapia citotóxica previa e inmunoterapia previa (p. ej., anti-PD-1, anti-ligando de muerte programada 1 (PDL1), inmunoglobulina anti-células T y proteína 3 que contiene dominio de mucina (TIM3), anti-OX40) para enfermedad avanzada o metastásica está permitido si:

    • En el momento de iniciar el tratamiento con repotrectinib, deben haber transcurrido al menos 14 días o 5 semividas (lo que sea más corto) después de la interrupción del tratamiento previo (o al menos 42 días para nitrosoureas, mitomicina C y doxorrubicina liposomal previas).
    • Todos los efectos secundarios de tratamientos anteriores deben haberse resuelto a un grado ≤ 1 (NCI CTCAE Versión 5.0) con la excepción de la alopecia u otros efectos secundarios que el investigador no considere que representen un riesgo para la seguridad del paciente.
    • Los pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan ALK, ROS1, tirosina quinasa neurotrófica (NTRK) 1, 2 o 3 reordenamientos son elegibles si al momento de comenzar el tratamiento han transcurrido al menos 14 días o 5 semividas (lo que sea más corto) después de la interrupción de la terapia previa.
    • No hay límite para la cantidad de tratamientos previos de quimioterapia, inmunoterapia o TKI.
15. Todas las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 2 meses después de la última dosis de EGFR TKI. Las parejas masculinas de pacientes femeninos (WOCBP) aceptan usar condones durante el estudio y durante 2 meses después de la última dosis. Los pacientes masculinos con parejas femeninas de WOCBP deben usar protección con condones durante 6 meses además de que su pareja femenina (WOCBP) use métodos anticonceptivos altamente efectivos durante 4 meses después de la última dosis. Los hombres sexualmente activos y las mujeres en edad fértil que no deseen utilizar un método anticonceptivo no son elegibles para el estudio.
16. Entrega de un consentimiento informado por escrito, firmado y fechado por el paciente y el investigador, antes de realizar cualquier intervención del estudio.

17. Solo cohortes de expansión de la Parte B (después de que se haya identificado el RP2D):

    • Progresión de la enfermedad después de osimertinib sin evidencia de mutación terciaria de EGFR (es decir, C797S) o amplificación de MET.
    • Progresión de la enfermedad después de TKI de EGFR de primera o segunda generación (por ejemplo, erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib) independientemente del estado de T790M.

Criterio de exclusión:

1. Exposición previa a repotrectinib.
2. Diagnóstico de cualquier otro subtipo de cáncer de pulmón que no sea adenocarcinoma, incluidos pacientes con CPNM mixto con cáncer predominantemente de células escamosas, o con cualquier componente de cáncer de pulmón de células pequeñas, o una mutación terciaria.
3. Presencia o antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna primaria que no sea NSCLC dentro de los 5 años anteriores a la inscripción en el estudio.
4. Los pacientes con antecedentes de carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratados adecuadamente o cualquier carcinoma in situ tratado adecuadamente pueden incluirse en el estudio.
5. Presencia de una sola lesión tumoral medible o evaluable que ya haya sido resecada o irradiada antes de la inscripción en el estudio.
6. Presencia conocida de mutación de inserción del exón 20 de EGFR según las pruebas moleculares aplicables más recientes.
7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (ya sea activa o dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción): infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase de clasificación de la New York Heart Association ≥ II), accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio , bradicardia sintomática, requerimiento de medicación antiarrítmica. Arritmias cardíacas en curso de grado NCI CTCAE ≥2.

8. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Intervalo QT medio corregido en reposo (intervalo de ECG medido desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T) para frecuencia cardíaca (QTc) > 470 mseg obtenido de 3 ECG, utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 mseg)
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o cualquier medicamento concomitante que prolongue el intervalo QT
9. Infecciones activas conocidas que requieren tratamiento continuo (bacterianas, fúngicas, virales, incluida la positividad del VIH).
10. Enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome del intestino corto) u otros síndromes de malabsorción que afectarían la absorción del fármaco.
11. Neuropatía periférica ≥ grado 2.
12. Antecedentes de fibrosis intersticial extensa, diseminada, bilateral o presencia de CTCAE grado 3 o 4 o enfermedad pulmonar intersticial, incluidos antecedentes de neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante y fibrosis pulmonar. No se excluyen los pacientes con antecedentes de neumonitis por radiación previa.
13. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para entrar en este estudio o podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión del Investigador.
14. Solo para las cohortes de expansión de la Parte B (después de que se haya identificado el RP2D), presencia de una mutación terciaria de EGFR (es decir, GFR C797S) y amplificación del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (MET).
15. Uso actual o necesidad anticipada de medicamentos que se sabe que son potentes inhibidores o inductores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A).