Fas I-studie av Repotrectinib och Osimertinib hos NSCLC-patienter (TOTEM)

Inklusionskriterier:

1. Patienter ≥18 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av lokalt avancerad eller metastatisk, icke-skivepitelcellslungcancer (NSCLC) hos patienter som inte är kandidater för lokal kurativ behandling genom radikal kirurgi och/eller strålbehandling.
3. Stadium IV, enligt Tumor-nodes-metastasis (TNM) version 8, inklusive M1a (malign effusion) eller M1b (fjärrmetastas), eller lokalt avancerad sjukdom för vilken det inte finns någon botande behandling (inklusive patienter som utvecklas efter kemoradioterapi i steg III sjukdom).
4. Patienter måste ha diagnostiserats lokalt med EGFR-aktiverande mutation (inklusive exon 18, exon 19, exon 21 och mutation T790M) baserat på FDA-godkänt test (eller ett lokalt motsvarande laboratorieutvecklat) test (LDT)). Bekräftande central granskning kommer att utföras för alla patienter, i händelse av avvikelse i EGFR-status kommer central granskning att råda.
5. Eastern cooperative oncology group (ECOG) prestationsstatus 0-1.
6. Förekomst av mätbar eller evaluerbar sjukdom (enligt RECIST 1.1-kriterier).

7. Patienter med asymtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) (behandlade eller obehandlade) och/eller asymtomatisk leptomeningeal karcinomatos är berättigade att anmäla sig om de uppfyller följande kriterier:

   • Patienter som behöver steroider i en stabil eller minskande dos (≤ 12 mg/dag dexametason eller motsvarande) i minst 14 dagar är berättigade. Patienter på stabila doser av levetiracetam (samma dos i 14 dagar) är berättigade att bli inskrivna.
   • Minst 14 dagar måste ha förflutit från avslutad helhjärnsstrålningsbehandling (WBRT) innan behandling med repotrectinib påbörjas, och alla biverkningar (med undantag för alopeci) från WBRT är lösta till CTCAE grad ≤ 1.
8. Att ha tillgängliga tumörvävnadsprover, via en biopsi eller kirurgisk resektion av primärtumören eller metastaserande tumörvävnad, inom 60 dagar före behandlingsstart.
9. Förväntad livslängd ≥12 veckor, fastställt av en läkare.
10. Adekvat hematologisk funktion, definierad som: absolut neutrofilantal (ANC) >1,5 x 109/L, trombocytantal >100,0 x 109/L och hemoglobin >9,0 g/dL (transfusion tillåten vid baslinjen).
11. Adekvat leverfunktion, definierad som: totalt bilirubin
12. Adekvat njurfunktion, definierad som: beräknad (Cockcroft-Gault-formel) eller uppmätt kreatininclearance >50 ml/min och proteinuri
13. Förmåga att delta i alla studieprocedurer, per utredare.

14. Tidigare cytotoxisk kemoterapi och tidigare immunterapi (t.ex. anti-PD-1, anti-programmerad dödsligand 1 (PDL1), anti-T-cells immunglobulin och mucindomän-innehållande protein 3 (TIM3), anti-OX40) för avancerad eller metastaserad sjukdom är tillåtet om:

    • Vid tidpunkten för start av behandling med repotrectinib måste minst 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) ha förflutit efter avslutad tidigare behandling (eller minst 42 dagar för tidigare nitrosoureas, mitomycin C och liposomal doxorubicin).
    • Alla biverkningar från tidigare behandlingar måste ha försvunnit till grad ≤ 1 (NCI CTCAE Version 5.0) med undantag för alopeci eller andra biverkningar som utredaren inte anser utgöra en risk för patientsäkerheten.
    • Patienter med avancerade solida tumörer som innehåller ALK, ROS1, neurotrofisk tyrosinkinas (NTRK) 1, 2 eller 3 omarrangemang är berättigade om det vid tidpunkten för behandlingsstart har gått minst 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) efter avslutad behandling av tidigare terapi.
    • Det finns ingen gräns för antalet tidigare kemoterapier, immunterapi eller TKI-kurer.
15. Alla kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder under studiens behandlingsperiod och i minst 2 månader efter den sista dosen av EGFR TKI. Manliga partner till kvinnliga (WOCBP) patienter går med på att använda kondom under studien och i 2 månader efter den sista dosen. Manliga patienter med kvinnliga partner till WOCBP bör använda kondomskydd i 6 månader utöver sin kvinnliga partner (WOCBP) med högeffektiva preventivmetoder i 4 månader efter den sista dosen. Sexuellt aktiva män och fertila kvinnor som inte är villiga att använda en preventivmetod är inte berättigade till studien.
16. Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke, undertecknat och daterat av patienten och utredaren, innan några studieinterventioner utförs.

17. Endast del B-expansionskohorter (efter att RP2D har identifierats):

    • Sjukdomsprogression efter osmertinib utan tecken på tertiär EGFR-mutation (d.v.s. C797S) eller MET-amplifiering.
    • Sjukdomsprogression efter första eller andra generationens EGFR TKI (till exempel erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib) oavsett T790M-status.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare exponering för repotrectinib.
2. Diagnos med någon annan lungcancersubtyp förutom adenokarcinom inklusive patienter med blandad NSCLC med övervägande skivepitelcancer, eller med någon småcellig lungcancerkomponent eller en tertiär mutation.
3. Närvaro eller historia av någon annan primär malignitet förutom NSCLC inom 5 år före registreringen i studien.
4. Patienter med en historia av adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller något adekvat behandlat in situ-karcinom kan inkluderas i studien.
5. Förekomst av endast en mätbar eller evaluerbar tumörskada som redan har resekerats eller bestrålats innan inskrivningen i studien.
6. Känd förekomst av EGFR exon 20-insättningsmutation baserat på senaste tillämpliga molekylära tester.
7. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom (antingen aktiv eller inom 6 månader före inskrivning): hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärls-/perifera artärer, symtomatisk hjärtsvikt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack , symptomatisk bradykardi, krav på antiarytmisk medicinering. Pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE grad ≥2.

8. Något av följande hjärtkriterier:

   • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (EKG-intervall mätt från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) för hjärtfrekvens (QTc) > 470 msek erhållet från 3 EKG, med hjälp av screeningklinikens EKG-maskinhärledda QTc-värde
   • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall > 250 msek)
   • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller annan samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet
9. Kända aktiva infektioner som kräver pågående behandling (bakteriell, svamp, viral inklusive HIV-positivitet).
10. Gastrointestinal sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller kort tarmsyndrom) eller andra malabsorptionssyndrom som skulle påverka läkemedelsabsorptionen.
11. Perifer neuropati ≥ grad 2.
12. Historik med omfattande, spridd, bilateral eller förekomst av CTCAE grad 3 eller 4 interstitiell fibros eller interstitiell lungsjukdom inklusive en historia av pneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell lunginflammation, interstitiell lungsjukdom, obliterativ bronkiolit och lungfibros. Patienter med en historia av tidigare strålningspneumonit är inte uteslutna.
13. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller kan äventyra protokollets mål enligt utredarens åsikt.
14. Endast för del B-expansionskohorter (efter att RP2D har identifierats), närvaro av en tertiär EGFR-mutation (dvs. GFR C797S) mutationer och amplifiering av hepatocyttillväxtfaktorreceptor (MET).
15. Nuvarande användning eller förväntat behov av läkemedel som är kända för att vara starka Cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) hämmare eller inducerare.