NSCLC 환자에서 레포트렉티닙 및 오시머티닙의 제1상 연구 (TOTEM)

포함 기준:

1. 18세 이상의 환자.
2. 근치 수술 및/또는 방사선 요법을 통한 국소 치유 치료 대상이 아닌 환자의 국소 진행성 또는 전이성 비편평 세포 폐암종(NSCLC)의 조직학적 또는 세포학적 확인.
3. M1a(악성 삼출액) 또는 M1b(원격 전이)를 포함하는 TNM(Tumor-nodes-metastasis) 버전 8에 따른 IV기 또는 완치적 치료가 없는 국소 진행성 질환(III기에서 화학방사선요법 후 진행하는 환자 포함) 질병).
4. 환자는 FDA 승인 테스트(또는 로컬 동등 실험실 개발) 테스트(LDT))를 기반으로 EGFR 활성화 돌연변이(엑손 18, 엑손 19, 엑손 21 및 돌연변이 T790M 포함)로 로컬 진단을 받았어야 합니다. 확인적 중앙 검토는 모든 환자에 대해 수행되며, EGFR 상태가 일치하지 않는 경우 중앙 검토가 우선합니다.
5. 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0-1.
6. 측정 가능하거나 평가 가능한 질병의 존재(RECIST 1.1 기준에 따름).

7. 무증상 중추신경계(CNS) 전이(치료 또는 미치료) 및/또는 무증상 연수막 암종증이 있는 환자는 다음 기준을 충족하는 경우 등록할 수 있습니다.

   • 최소 14일 동안 안정적이거나 감소하는 용량(≤ 12mg/일 덱사메타손 또는 이에 상응하는 용량)의 스테로이드가 필요한 환자가 적합합니다. 안정적인 용량의 레베티라세탐(14일 동안 동일한 용량)을 복용 중인 환자는 등록할 수 있습니다.
   • repotrectinib 치료를 시작하기 전에 전뇌 방사선 치료(WBRT) 완료 후 최소 14일이 경과해야 하며 WBRT로 인한 모든 부작용(탈모 제외)은 CTCAE 등급 ≤ 1로 해결됩니다.
8. 치료 시작 전 60일 이내에 원발성 종양 또는 전이성 종양 조직의 생검 또는 외과적 절제를 통해 이용 가능한 종양 조직 샘플을 보유하고 있습니다.
9. 의사가 결정한 기대 수명 ≥12주.
10. 다음과 같이 정의되는 적절한 혈액학적 기능: 절대 호중구 수(ANC) >1.5 x 109/L, 혈소판 수 >100.0 x 109/L 및 헤모글로빈 >9.0 g/dL(기준선에서 수혈 허용됨).
11. 다음과 같이 정의되는 적절한 간 기능: 총 빌리루빈
12. 다음과 같이 정의되는 적절한 신장 기능: 계산(Cockcroft-Gault 공식) 또는 측정된 크레아티닌 청소율 >50 mL/min 및 단백뇨
13. 조사자당 모든 연구 절차에 참여할 수 있는 능력.

14. 진행성 또는 전이성 질환에 대한 선행 세포독성 화학요법 및 선행 면역요법(예: 항-PD-1, 항-프로그래밍된 사멸 리간드 1(PDL1), 항-T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 단백질 3(TIM3), 항-OX40) 다음과 같은 경우 허용됩니다.

    • 레포트렉티닙으로 치료를 시작할 때 이전 치료 중단 후 최소 14일 또는 5 반감기(둘 중 짧은 쪽)가 경과해야 합니다(또는 이전 니트로소우레아, 미토마이신 C 및 리포솜 독소루비신의 경우 최소 42일).
    • 연구자가 환자 안전에 대한 위험으로 간주하지 않는 탈모 또는 기타 부작용을 제외하고 이전 치료의 모든 부작용은 등급 ≤ 1(NCI CTCAE 버전 5.0)로 해결되어야 합니다.
    • ALK, ROS1, 신경영양성 티로신 키나제(NTRK) 1, 2 또는 3 재배열이 있는 진행성 고형 종양 환자는 치료 시작 시점에 중단 후 최소 14일 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 기간)가 경과한 경우 자격이 있습니다. 이전 치료의.
    • 이전 화학 요법, 면역 요법 또는 TKI 요법의 수에는 제한이 없습니다.
15. 모든 가임 여성(WOCBP)은 연구 치료 기간 동안과 EGFR TKI의 마지막 투여 후 최소 2개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성의 남성 파트너(WOCBP) 환자는 연구 기간 동안과 마지막 투여 후 2개월 동안 콘돔을 사용하는 데 동의합니다. WOCBP의 여성 파트너가 있는 남성 환자는 마지막 투여 후 4개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하여 여성 파트너(WOCBP)와 함께 6개월 동안 콘돔 보호를 사용해야 합니다. 피임 방법을 사용하지 않으려는 성적으로 활동적인 남성 및 가임 여성은 연구에 적합하지 않습니다.
16. 연구 중재가 수행되기 전에 환자와 연구자가 서명하고 날짜를 기입한 서면 동의서를 제공합니다.

17. 파트 B 확장 코호트에만 해당(RP2D가 확인된 후):

    • 3차 EGFR 돌연변이(즉, C797S) 또는 MET 증폭의 증거가 없는 오시머티닙 후 질병 진행.
    • T790M 상태와 상관없이 1세대 또는 2세대 EGFR TKI(예: 엘로티닙, 게피티닙, 아파티닙, 다코미티닙) 후 질병 진행.

제외 기준:

1. repotrectinib에 대한 이전 노출.
2. 주로 편평 세포암이 있는 혼합 NSCLC 환자, 소세포 폐암 성분 또는 3차 돌연변이를 포함하는 선암종 이외의 다른 폐암 아형 진단.
3. 연구에 등록하기 전 5년 이내에 NSCLC 이외의 다른 원발성 악성 종양의 존재 또는 병력.
4. 적절하게 치료된 피부의 기저 또는 편평 세포 암종 또는 적절하게 치료된 상피내 암종의 병력이 있는 환자가 연구에 포함될 수 있습니다.
5. 연구에 등록하기 전에 이미 절제되거나 방사선 조사된 단 하나의 측정 가능하거나 평가 가능한 종양 병변의 존재.
6. 가장 최근에 적용 가능한 분자 테스트를 기반으로 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이의 알려진 존재.
7. 임상적으로 중요한 심혈관 질환(활동성 또는 등록 전 6개월 이내): 심근 경색, 불안정 협심증, 관상/말초 동맥 우회술, 증후성 울혈성 심부전(New York Heart Association Classification Class ≥ II), 뇌혈관 사고 또는 일과성 허혈 발작 , 증상이 있는 서맥, 항부정맥제의 필요성. NCI CTCAE 등급 ≥2의 진행 중인 심장 부정맥.

8. 다음 심장 기준 중 하나:

   • 선별 클리닉 ECG 기계 유도 QTc 값을 사용하여 3개의 ECG에서 얻은 심박수(QTc) > 470msec에 대한 평균 휴식 교정 QT 간격(QRS 복합체의 시작부터 T파의 끝까지 측정된 ECG 간격)
   • 안정시 ECG의 리듬, 전도 또는 형태의 임상적으로 중요한 이상(예: 완전한 좌각 차단, 3도 심장 차단, 2도 심장 차단, PR 간격 > 250msec)
   • 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 가족력 또는 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 병용 약물과 같은 QTc 연장의 위험 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 모든 요인
9. 지속적인 치료가 필요한 알려진 활동성 감염(박테리아, 진균, 바이러스(HIV 양성 포함)).
10. 위장관 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염 또는 단장 증후군) 또는 약물 흡수에 영향을 미칠 수 있는 기타 흡수 장애 증후군.
11. 말초 신경병증 ≥ 등급 2.
12. CTCAE 등급 3 또는 4 간질성 섬유증 또는 폐렴, 과민성 폐렴, 간질성 폐렴, 간질성 폐 질환, 폐쇄 세기관지염 및 폐 섬유증의 병력을 포함하는 간질성 폐 질환의 광범위한, 파종성, 양측성 또는 존재의 병력. 이전 방사선 폐렴의 병력이 있는 환자는 제외되지 않습니다.
13. 연구 참여 또는 연구 약물 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 조사자의 판단에 따라 환자를 부적절하게 만들 수 있는 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 또는 정신과적 상태 또는 검사실 이상 또는 조사자의 의견에 따라 프로토콜 목표를 손상시킬 수 있습니다.
14. 파트 B 확장 코호트의 경우에만(RP2D가 확인된 후), 3차 EGFR 돌연변이(즉, GFR C797S) 돌연변이 및 간세포 성장 인자 수용체(MET) 증폭의 존재.
15. 강력한 사이토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A(CYP3A) 억제제 또는 유도제로 알려진 약물에 대한 현재 사용 또는 예상되는 필요성.