Repotrektinibin ja osimertinibin vaiheen I tutkimus NSCLC-potilailla (TOTEM)

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥18-vuotiaat potilaat.
2. Histologinen tai sytologinen vahvistus paikallisesti edenneestä tai metastasoituneesta, ei-levyepiteelisolusyövästä (NSCLC) potilaista, joille ei voida hakea paikallista parantavaa hoitoa radikaalin leikkauksen ja/tai sädehoidon avulla.
3. Vaihe IV, Tumor-nodes-metastasis (TNM) -version 8 mukaan, mukaan lukien M1a (pahanlaatuinen effuusio) tai M1b (kaukainen metastaasi), tai paikallisesti edennyt sairaus, jolle ei ole parantavaa hoitoa (mukaan lukien potilaat, jotka etenevät kemosädehoidon jälkeen vaiheessa III sairaus).
4. Potilailla on oltava paikallisesti diagnosoitu EGFR:ää aktivoiva mutaatio (mukaan lukien eksoni 18, eksoni 19, eksoni 21 ja mutaatio T790M) FDA:n hyväksymän testin (tai paikallisen vastaavan laboratorion kehittämän) testin (LDT) perusteella. Vahvistuskeskustarkistus tehdään kaikille potilaille. Jos EGFR-status poikkeaa, keskitetty tarkastus on ensisijainen.
5. East Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
6. Mitattavissa olevan tai arvioitavan sairauden olemassaolo (RECIST 1.1 -kriteerien mukaan).

7. Potilaat, joilla on oireettomia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä (hoidettuja tai hoitamattomia) ja/tai oireetonta leptomeningeaalista karsinomatoosia, voivat ilmoittautua, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

   • Potilaat, jotka tarvitsevat steroideja vakaana tai pienentyvänä annoksena (≤ 12 mg/vrk deksametasonia tai vastaavaa) vähintään 14 päivän ajan, ovat kelvollisia. Potilaat, jotka saavat vakaita levetirasetaamiannoksia (sama annos 14 päivän ajan), voidaan ottaa mukaan.
   • Koko aivojen sädehoidon (WBRT) päättymisestä on kulunut vähintään 14 päivää ennen repotrektinibihoidon aloittamista, ja kaikki WBRT:n sivuvaikutukset (lukuun ottamatta hiustenlähtöä) ovat hävinneet CTCAE-asteeseen ≤ 1.
8. Kasvainkudosnäytteitä on saatavilla primaarisen kasvaimen tai metastaattisen kasvainkudoksen biopsian tai kirurgisen resektion kautta 60 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista.
9. Elinajanodote ≥12 viikkoa lääkärin määrittämänä.
10. Riittävä hematologinen toiminta, joka määritellään seuraavasti: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,5 x 109/l, verihiutaleiden määrä > 100,0 x 109/l ja hemoglobiini > 9,0 g/dl (siirto sallittu lähtötilanteessa).
11. Riittävä maksan toiminta, määritelty: kokonaisbilirubiini
12. Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seuraavasti: laskettu (Cockcroft-Gault-kaava) tai mitattu kreatiniinipuhdistuma >50 ml/min ja proteinuria
13. Kyky osallistua kaikkiin tutkimustoimenpiteisiin tutkijakohtaisesti.

14. Aiempi sytotoksinen kemoterapia ja aikaisempi immunoterapia (esim. anti-PD-1, anti-ohjelmoitu kuoleman ligandi 1 (PDL1), anti-T-soluimmunoglobuliini ja musiinidomeenia sisältävä proteiini 3 (TIM3), anti-OX40) edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon on sallittu, jos:

    • Repotrektinibihoidon aloitushetkellä vähintään 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) on oltava kulunut aikaisemman hoidon lopettamisen jälkeen (tai vähintään 42 päivää aikaisempien nitrosoureoiden, mitomysiini C:n ja liposomaalisen doksorubisiinin osalta).
    • Kaikkien aikaisempien hoitojen sivuvaikutusten on oltava hävinneet arvoon ≤ 1 (NCI CTCAE versio 5.0) lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita sivuvaikutuksia, joita tutkija ei pidä potilasturvallisuuden riskinä.
    • Potilaat, joilla on edenneet kiinteät kasvaimet, joissa on ALK, ROS1, neurotrofinen tyrosiinikinaasi (NTRK) 1, 2 tai 3 uudelleenjärjestelyt, ovat kelvollisia, jos hoidon aloittamisen jälkeen on kulunut vähintään 14 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) aikaisemmasta terapiasta.
    • Aikaisempien kemoterapioiden, immunoterapian tai TKI-hoitojen määrää ei ole rajoitettu.
15. Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) tulee suostua käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon aikana ja vähintään 2 kuukautta viimeisen EGFR TKI -annoksen jälkeen. Naispotilaiden mieskumppanit (WOCBP) suostuvat käyttämään kondomia tutkimuksen aikana ja 2 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Miespotilaiden, joilla on WOCBP:n naiskumppani, tulee käyttää kondomisuojaa 6 kuukauden ajan naiskumppaninsa (WOCBP) lisäksi käyttämällä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Seksuaalisesti aktiiviset miehet ja hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään ehkäisymenetelmää, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen.
16. Potilaan ja tutkijan allekirjoittama ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimustoimenpiteiden suorittamista.

17. Vain osan B laajennuskohortit (kun RP2D on tunnistettu):

    • Sairauden eteneminen osimertinibin jälkeen ilman näyttöä tertiaarisesta EGFR-mutaatiosta (eli C797S) tai MET-amplifikaatiosta.
    • Sairauden eteneminen ensimmäisen tai toisen sukupolven EGFR TKI:n (esimerkiksi erlotinibi, gefitinibi, afatinibi, dakomitinibi) jälkeen T790M-tilasta riippumatta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi altistuminen repotrektinibille.
2. Diagnoosi mikä tahansa muu keuhkosyövän alatyyppi paitsi adenokarsinooma, mukaan lukien potilaat, joilla on sekamuotoinen NSCLC, jossa on pääasiassa okasolusyöpä, tai mikä tahansa pienisoluisen keuhkosyövän komponentti tai tertiaarinen mutaatio.
3. Muiden primaaristen pahanlaatuisten kasvainten kuin NSCLC:n olemassaolo tai historia 5 vuoden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
4. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan potilaat, joilla on ollut riittävästi hoidettu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai mikä tahansa riittävästi hoidettu in situ -syöpä.
5. Vain yksi mitattavissa oleva tai arvioitava kasvainleesio, joka on jo leikattu tai säteilytetty ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
6. EGFR-eksonin 20 insertiomutaation tunnettu esiintyminen viimeisimpien sovellettavien molekyylitestien perusteella.
7. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (joko aktiivinen tai 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista): sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon/perifeerisen valtimoiden ohitusleikkaus, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association -luokitusluokka ≥ II), aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus , oireinen bradykardia, rytmihäiriölääkkeiden tarve. Jatkuvat sydämen rytmihäiriöt, NCI CTCAE -aste ≥2.

8. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (EKG-väli mitattuna QRS-kompleksin alkamisesta T-aallon loppuun) sykkeelle (QTc) > 470 ms, saatu 3 EKG:stä, käyttämällä seulontaklinikan EKG:n koneella saatua QTc-arvoa
   • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli > 250 ms)
   • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa
9. Tunnetut aktiiviset infektiot, jotka vaativat jatkuvaa hoitoa (bakteeri-, sieni-, virus-, mukaan lukien HIV-positiivisuus).
10. Ruoansulatuskanavan sairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai lyhytsuolen oireyhtymä) tai muut imeytymishäiriöt, jotka voivat vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen.
11. Perifeerinen neuropatia ≥ asteen 2.
12. Aiempi laaja, disseminoitunut, kahdenvälinen tai CTCAE-asteen 3 tai 4 interstitiaalinen fibroosi tai interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien aiempi pneumoniitti, yliherkkyyskeuhkotulehdus, interstitiaalinen keuhkokuume, interstitiaalinen keuhkosairaus, obliteroiva bronkioliitti ja keuhkofibroosi. Potilaita, joilla on aiempi säteilykeuhkotulehdus, ei suljeta pois.
13. Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai joka voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan arvion mukaan tehdä potilaasta sopimattoman tutkimukseen osallistumista varten tai se voisi vaarantaa tutkimussuunnitelman tavoitteet tutkijan mielestä.
14. Vain osan B laajennuskohorteille (kun RP2D on tunnistettu), tertiäärisen EGFR-mutaation (eli GFR C797S) mutaatioiden ja hepatosyyttien kasvutekijäreseptorin (MET) monistumisen.
15. Nykyinen käyttö tai odotettu tarve lääkkeille, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450, perheen 3, alaryhmän A (CYP3A) estäjiä tai indusoijia.