Étude de phase I sur le repotrectinib et l'osimertinib chez des patients atteints de NSCLC (TOTEM)

Critère d'intégration:

1. Patients âgés de ≥ 18 ans.
2. Confirmation histologique ou cytologique d'un carcinome pulmonaire non épidermoïde (CBNPC) localement avancé ou métastatique chez des patients qui ne sont pas candidats à un traitement curatif local par chirurgie radicale et/ou radiothérapie.
3. Stade IV, selon Tumor-nodes-metastasis (TNM) Version 8, y compris M1a (épanchement malin) ou M1b (métastase à distance), ou maladie localement avancée pour laquelle il n'existe pas de traitement curatif (y compris les patients qui progressent après la chimioradiothérapie en stade III maladie).
4. Les patients doivent avoir été localement diagnostiqués avec une mutation activatrice de l'EGFR (y compris l'exon 18, l'exon 19, l'exon 21 et la mutation T790M) sur la base d'un test approuvé par la FDA (ou d'un test (LDT) équivalent local développé en laboratoire). Un examen central de confirmation sera effectué pour tous les patients, en cas de divergence sur le statut EGFR, l'examen central prévaudra.
5. Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) 0-1.
6. Existence d'une maladie mesurable ou évaluable (selon les critères RECIST 1.1).

7. Les patients présentant des métastases asymptomatiques du système nerveux central (SNC) (traitées ou non traitées) et/ou une carcinose leptoméningée asymptomatique sont éligibles pour s'inscrire s'ils répondent aux critères suivants :

   • Les patients nécessitant des stéroïdes à dose stable ou décroissante (≤ 12 mg/jour dexaméthasone ou équivalent) pendant au moins 14 jours sont éligibles. Les patients recevant des doses stables de lévétiracétam (même dose pendant 14 jours) peuvent être recrutés.
   • Un minimum de 14 jours doit s'être écoulé depuis la fin de la radiothérapie du cerveau entier (RTCE) avant le début du traitement par le repotrectinib, et tous les effets secondaires (à l'exception de l'alopécie) de la RTCE sont résolus à un grade CTCAE ≤ 1.
8. Disposer d'échantillons de tissus tumoraux, via une biopsie ou une résection chirurgicale de la tumeur primaire ou du tissu tumoral métastatique, dans les 60 jours précédant le début du traitement.
9. Espérance de vie ≥ 12 semaines, déterminée par un médecin.
10. Fonction hématologique adéquate, définie comme : nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 109/L, nombre de plaquettes > 100,0 x 109/L et hémoglobine > 9,0 g/dL (transfusion autorisée au départ).
11. Fonction hépatique adéquate, définie comme : bilirubine totale
12. Fonction rénale adéquate, définie comme : clairance de la créatinine calculée (formule de Cockcroft-Gault) ou mesurée > 50 mL/min et protéinurie
13. Capacité à participer à toutes les procédures d'étude, par investigateurs.

14. Chimiothérapie cytotoxique antérieure et immunothérapie antérieure (par exemple, anti-PD-1, anti-programmed death ligand 1 (PDL1), immunoglobuline anti-cellules T et protéine contenant le domaine de la mucine 3 (TIM3), anti-OX40) pour une maladie avancée ou métastatique est autorisé si :

    • Au moment du début du traitement par le repotrectinib, au moins 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte des deux) doivent s'être écoulées après l'arrêt du traitement antérieur (ou au moins 42 jours pour les nitrosourées antérieures, la mitomycine C et la doxorubicine liposomale).
    • Tous les effets secondaires des traitements antérieurs doivent être résolus au grade ≤ 1 (NCI CTCAE Version 5.0) à l'exception de l'alopécie ou d'autres effets secondaires que l'investigateur ne considère pas comme un risque pour la sécurité du patient.
    • Les patients atteints de tumeurs solides avancées abritant des réarrangements ALK, ROS1, tyrosine kinase neurotrophique (NTRK) 1, 2 ou 3 sont éligibles si, au moment du début du traitement, au moins 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) se sont écoulées après l'arrêt d'une thérapie antérieure.
    • Il n'y a pas de limite au nombre de chimiothérapies, d'immunothérapies ou de schémas TKI antérieurs.
15. Toutes les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 2 mois après la dernière dose d'EGFR TKI. Les partenaires masculins des patientes (WOCBP) acceptent d'utiliser des préservatifs pendant l'étude et pendant 2 mois après la dernière dose. Les patients masculins avec des partenaires féminines de WOCBP doivent utiliser une protection par préservatif pendant 6 mois en plus de leur partenaire féminine (WOCBP) en utilisant des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant 4 mois après la dernière dose. Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception ne sont pas éligibles pour l'étude.
16. Fourniture d'un consentement éclairé écrit, signé et daté par le patient et l'investigateur, avant toute intervention de l'étude.

17. Cohortes d'expansion de la partie B uniquement (après l'identification du RP2D) :

    • Progression de la maladie après l'osimertinib sans signe de mutation tertiaire de l'EGFR (c'est-à-dire C797S) ou d'amplification de MET.
    • Progression de la maladie après ITK EGFR de première ou deuxième génération (par exemple, erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib) quel que soit le statut T790M.

Critère d'exclusion:

1. Exposition antérieure au repotrectinib.
2. Diagnostic avec tout autre sous-type de cancer du poumon à l'exception de l'adénocarcinome, y compris les patients atteints d'un CPNPC mixte avec un cancer à cellules squameuses prédominant, ou avec tout composant du cancer du poumon à petites cellules, ou une mutation tertiaire.
3. Présence ou antécédents de toute autre tumeur maligne primaire autre que le NSCLC dans les 5 ans précédant l'inscription à l'étude.
4. Les patients ayant des antécédents de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité ou de tout carcinome in situ correctement traité peuvent être inclus dans l'étude.
5. Présence d'une seule lésion tumorale mesurable ou évaluable qui a déjà été réséquée ou irradiée avant l'inscription à l'étude.
6. Présence connue de la mutation d'insertion de l'exon 20 de l'EGFR sur la base des tests moléculaires applicables les plus récents.
7. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (active ou dans les 6 mois précédant l'inscription) : infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classification de la New York Heart Association ≥ II), accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire , bradycardie symptomatique, nécessité de médicaments anti-arythmiques. Dysrythmies cardiaques continues de grade NCI CTCAE ≥2.

8. L'un des critères cardiaques suivants :

   • Intervalle QT moyen corrigé au repos (intervalle ECG mesuré du début du complexe QRS à la fin de l'onde T) pour la fréquence cardiaque (QTc) > 470 msec obtenu à partir de 3 ECG, en utilisant la valeur QTc dérivée de la machine ECG de la clinique de dépistage
   • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 msec)
   • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT
9. Infections actives connues nécessitant un traitement continu (bactériennes, fongiques, virales y compris séropositivité).
10. Maladie gastro-intestinale (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou syndrome de l'intestin court) ou autres syndromes de malabsorption qui auraient un impact sur l'absorption du médicament.
11. Neuropathie périphérique ≥ grade 2.
12. Antécédents de fibrose interstitielle étendue, disséminée, bilatérale ou présence de fibrose interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle de grade CTCAE 3 ou 4, y compris des antécédents de pneumonite, de pneumonite d'hypersensibilité, de pneumonie interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle, de bronchiolite oblitérante et de fibrose pulmonaire. Les patients ayant des antécédents de pneumonite radique antérieure ne sont pas exclus.
13. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'entrée dans cette étude ou pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur.
14. Pour les cohortes d'expansion de la partie B uniquement (après l'identification du RP2D), présence d'une mutation tertiaire de l'EGFR (c'est-à-dire GFR C797S) et amplification du récepteur du facteur de croissance des hépatocytes (MET).
15. Utilisation actuelle ou besoin anticipé de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A).